肝性脑病的诊断与治疗

肝性脑病的诊断与治疗404医院感染科、肝病中心苗千里2013-07-18一、肝性脑病的定义肝性脑病（Hepaticencephalophy，HE）是在各种急慢性及终末期肝病的基础上出现的以代谢紊乱为主要特征的一系列神经、精神、功能失调综合征。临床表现为智力、认知、情感、行为举止和精细运动方面的改变。HE是由于急性或慢性肝细胞功能衰竭或广泛门-体静脉分流所并发的大脑功能障碍，表现为神经和精神系异常症状和体征。我国肝功能衰竭病因学特点乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV）药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、抗风湿药、减肥药等）感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病各种手术后并发症二、肝性脑病的命名和分类肝性脑病（HE）临床分类类型定义A型急性肝衰竭相关HEB型门-体分流相关HE，无内在肝细胞疾病C型与肝硬化及门脉高压和（或）门-体分流相关HE亚型发作性HE诱因型HE自发型（无明显诱因）复发型持续性HE轻型重型治疗依赖型轻微HEHE分类简易记忆法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C（Cirrhosis，肝硬化）显性HE三、肝性脑病的分期（级）一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向力和理解力减退，睡眠倒错。踝阵挛、Babinski征、扑翼样震颤阳性。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，昏睡状态，但可以唤醒。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。四期（昏迷期）：神志完全丧失，，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现换气过度。脑电图明显异常。四、肝性脑病的病因及诱因各种严重的急性和慢性肝病均可并发肝性脑病。急性肝病时HE的病因是由于大量的肝细胞坏死，常见病因为病毒、药物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝细胞变性，如妊娠脂肪肝、Reye综合征等。慢性HE的发病与广泛的门-体静脉分流有关。肝脏被恶性肿瘤细胞广泛浸润时也可导致HE。氨的产生、吸收增加蛋白摄入过多，消化道出血，感染，便秘低血容量利尿，出血，大量放腹水，腹泻及呕吐门体分流手术分流（TIPS）血管阻塞门静脉或肝静脉血栓药物苯二氮类四、肝性脑病的病因及诱因发病机制1.氨中毒学说2.假神经递质学说（1971年，parkes,fischer）3.氨基酸代谢不平衡学说（1975年，mutno）4.-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说（1982年，schafer,jones）5.胺,硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用6.星形胶质细胞作用和内源性阿片物质（90年代以后）肝性脑病发病机制肠道和体内的一些有害代谢物进入体循环透过血脑屏障导致大脑功能紊乱对脑能量代谢的影响：能量供应不足脑干网状结构上行激动系统功能障碍昏迷对星形胶质细胞的影响：对兴奋性神经传导的影响：干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性或通过直接作用抑制神经传导对抑制性神经传导的影响：NH3可损害大脑皮层、丘脑、脑干、脊髓神经的抑制性神经传导。NH3抑制Cl－从突触后神经元泵出，使神经元突触后膜抑制性突触后电位丧失。五、肝性脑病的发病机制--氨代谢异常氨的代谢氨是机体正常代谢产物，具有毒性。肠道氨来源于：Gln在肠上皮细胞内代谢产生及肠道细菌分解含氮物质产生。体内的氨主要在肝合成尿素而解毒。①谷氨酰胺形式NH3+GluGlnATPADP+Pi组织细胞内产生的氨，转变成谷氨酰胺后，运输到肝脏，再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。生理意义：谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式。谷氨酰胺合成酶氨在血液中的转运形式②丙氨酸形式生理意义：肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝脏。氨在血液中的转运形式谷氨酸的重新生成L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸+H2O-酮戊二酸+NH3NAD（P）+NAD（P）H谷氨酸+丙酮酸-酮戊二酸+丙氨酸转氨酶在大脑中发生上述反应，大量消耗了-酮戊二酸和NADPH，引起中毒症状。在肌肉中，可利用这一反应生成的谷氨酸的转氨基作用，生成丙氨酸，将氨转运到肝脏中去。草酰乙酸柠檬酸异柠檬酸a-酮戊二酸琥珀酰辅酶A琥珀酸延胡索酸苹果酸乙酰辅酶A2CO2三羧酸循环过程为机体提供大量的能量。TCA循环是糖、脂类、蛋白质代谢联络的枢纽。TCA循环中间产物脂肪酸、氨基酸合成代谢分解代谢产物C2O+H2O+能量TCA循环既是物质分解代谢的组成部分，亦是物质合成的重要步骤，为其他生物合成提供原料。三羧酸循环的生物学意义鸟氨酸循环氨基酸谷氨酸谷氨酸氨甲酰磷酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨琥珀酸鸟氨酸精氨酸延胡索酸草酰乙酸氨基酸谷氨酸-酮戊二酸天冬氨酸ATPAMP+PPiH2O2ATP+CO2+NH3+H2O2ADP+Pi基质线粒体胞液NH2-C-NH2O尿素血氨在HE的发病机制中仍占主要的地位，大多数HE的病理生理可用氨代谢异常解释。氨吸收增多：肠道菌群失调、细菌分解蛋白质（消化道岀血）产氨是主要来源；患者躁动，肌肉中腺苷酸分解产氨；少量来源于尿素（肾功能障碍、氮质血症）被尿素酶降解；氨清除减少：血浆氨主要在肝脏通过尿素循环产生尿素而清除，也能与α酮戊二酸结合形成谷氨酸，谷氨酸进一步与氨结合形成谷氨酰胺。五、肝性脑病的发病机制--氨代谢异常五、肝性脑病的发病机制--门-体分流Sherlock等1954年创立“门-体分流性脑病”的概念，迄今对理解HE的发生及治疗仍具有重要参考价值。HE的发生主要是来源于肠道及体内的一些有害代谢产物，由于肝细胞大量坏死、有效肝细胞总数明显减少，因而不能被解毒或清除，或因肝内、外的门-体侧枝循环，有害物质绕过肝脏，不被破坏，最终进入体循环，透过血脑屏障，导致大脑功能紊乱。门静脉高压与侧枝循环开放门静脉CT成像TIPS五、肝性脑病的发病机制--脑水肿目前认为，在氨和炎性反应的共同作用下，HE患者脑组织中神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞的肿胀是HE发病的关键环节。脑组织内无尿素合成循环。星型胶质细胞是大脑内惟一可以代谢氨的场所。脑组织过多的氨在星形胶质细胞内转化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆积，引起渗透压升高导致脑水肿。谷氨酸星型胶质细胞内质网谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺（调节渗透压，水内流）氨五、肝性脑病的发病机制--脑水肿给患SIRS的肝硬化患者口服氨基酸溶液诱导出高氨血症，患者的神经心理测试成绩变差。SIRS得到控制，炎性标志物（TNF、IL21、IL26）水平降至正常，即使给予口服氨基酸溶液诱导出高氨血症，但患者的神经心理测试成绩没有变差。这提示炎性反应和炎性细胞因子在HE发病机制中发挥了重要作用。还有研究表明，血液中升高的TNF水平会刺激星形胶质细胞释放IL21、IL26等细胞因子，而TNF、IL21、IL26都能影响血脑屏障的完整性，TNF还能促进血氨弥散进入星形胶质细胞进一步加重细胞肿胀。五、肝性脑病的发病机制--炎性反应和炎性细胞因子五、肝性脑病的发病机制--其它代谢异常GABA和内源性苯丙二氮类色氨酸和羟氨酸氨基酸失衡和假性神经递质其它神经毒性物质锰中毒；甲硫氨酸抑制神经突触传递；硫醇类抑制抑制Na+-K+-ATP酶干扰线粒体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒；短链脂肪酸抑制氧化磷酸化；其它因素：低钠、低钾、低血糖、碱中毒等氨代谢引起星形胶质细胞肿胀氨代谢引起脑能量代谢障碍谷氨酰胺介导的氧化应激和线粒体损伤血脑屏障结构和功能的改变变导致脑水肿其他因素如感染、炎症、细胞因子、肠源性的内毒素血症，导致体内大量的炎症介质（如IL-1、IL-6）和细胞因子（如TNF-α）聚集，加重HE的发展。五、肝性脑病的发病机制—小结五、肝性脑病的发病机制—小结各种假说趋向融合高血氨是重要联结点多种因素共同作用是关键六、肝性脑病的诊断显性HE（OHE）：病史、临床表现（精神、行为）；WestHawen分级；HE计分；轻微HE（MHE）：纸笔测试、电生理测试血氨检测（肝硬化尤其失代偿期列为常规）脑成像（MRI、CT）：评估脑水肿，排除其它引起或加重HE的原因（如硬膜下血肿）MHE研究的意义MHE患者众多：肝硬化患者中46%-60%。MHE隐蔽性强：形似正常，无性格、行为和意识改变；但该类患者精细动作和感知功能受损。MHE危害大：3年内56%的MHE发展为HE。MHE干预效果好：贾林等应用乳果糖治疗6个月，明显改善预后。六、肝性脑病的诊断①严重肝病（或）广泛门体侧支循环；②精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病的诱因；④明显肝功能损害或血氨增高；⑤扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。对肝硬化患者进行常规的精细的心理智能试验和（或）电生理检测可发现亚临床肝性脑病。七、肝性脑病的治疗一、消除诱因及时控制细菌感染预防和治疗上消化道出血肝性脑病患者出现狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥类，可减量使用安定、东莨菪碱，非那根、扑尔敏等可作镇静药代用。避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。避免过量蛋白质的摄入并保持大便通畅。七、肝性脑病的治疗二、减少肠内毒物的生成和吸收（一）饮食开始数日内禁食蛋白质，以碳水化合物为主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白质至40～60g／d。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解产酸有利于氨的排除，且有利通便。七、肝性脑病的治疗二、减少肠内毒物的生成和吸收（二）清洁肠道清除肠内积食、积血或其他含氮物质，乳果糖灌肠作为首选。乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收（结肠内pH＞6，NH3弥散入血；pH＜6，NH3从血液转至肠腔）。（三）抑制细菌生长（肠道管理）口服新霉素2～4g／d，少数患者出现听力或肾功能减退，疗程应＜1月。口服甲硝唑0.2g，4次／日，疗效和新霉素相同，适用于肾功能不良者。利福昔明1200mg/日，疗程21d，可作为治疗HE的一线用药。微生态制剂：益生菌，益生原。“肠-肝轴”的概念和临床意义指肠道与肝脏在功能上存在着广泛联系并相互作用。1.肝脏与肠道有共同的胚胎起源-前肠；2.解剖上肝脏与肠道通过门静脉相互联系，门静脉中有来自肠道的细菌产物（内、外毒素）、食物抗原以及环境毒素（氨）等；3.肝脏疾病与肠道疾病常同时伴发，比如肝硬化时肠粘膜受损导致细菌移位发生SBP，短肠综合征和空回肠旁路手术患者易患脂肪肝；4.关注肠道可以使肝脏疾病治疗获益（治肝先治肠），反之亦然。七、肝性脑病的治疗三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱（一）降氨药物①谷氨酸钾和谷氨酸钠②精氨酸③门冬氨酸-鸟氨酸有显著的降氨作用。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性脑病无效。（二）GABA／BZ复合受体拮抗药氟马西尼（flumazenil）。（三）人工肝四、肝移植肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法，各种顽固、严重的肝性脑病在肝移植术后能得到显著的改善。谷氨酸钠、谷氨酸钾仅能暂时性降低血氨，且不易透过血脑屏障，效果差，又可造成碱血症，无继续应用价值。精氨酸降血氨也不显著，只用于纠正碱中毒。七、肝性脑病的氨基酸治疗中华医学会重症医学分会推荐：肝硬化患者带称其能量供给量按25-35kal/kg/d，合并营养不良可酌情增加，合并肝性脑病应减低能量供给。可适当加用胰岛素，糖：胰岛素=4-6g∶1U。能量不足部分由脂肪乳补充。轻度肝性脑病（＜Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂。重度肝性脑病应使用支链氨基酸。八、肝性脑病合并低钠血症的治疗低钠血症分类：1.细胞外液容量减少的低钠血症：①胃肠道丢失、过度利尿使水钠排除致血容量