肺癌的诊断与治疗

肺癌的诊断与治疗肺癌的诊断与治疗非小细胞肺癌的诊治小细胞肺癌的诊治分期诊断（影像学诊断、病理诊断）诊疗规范：早期肺癌诊疗、局部晚期肺癌诊疗、晚期肺癌诊疗治疗进展与展望非小细胞肺癌的诊治近年来，我国肺癌的发病率呈上升趋势，在主要城市中已位列恶性肿瘤发病率之首，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总发病率的80％。据WHO预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万。非小细胞肺癌的诊治AJCC(7thEditionNSCLC)临床分期详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗正确的分期贯穿于疾病的全程新旧版肺癌分期的差异新版5组M1T3旧版基于肿瘤大小的分组位于同一肺叶的卫星结节灶胸膜结节或恶性胸腔心包积液位于同侧肺不同肺叶的肿瘤3组T4M1T4T4原发肿瘤(T)区域淋巴结转移(N1-3)IIIa1术前和术中未发现而术后病理确诊有N2淋巴结转移。IIIa2术中发现N2单组淋巴结转移。IIIa3术前分期检测N2淋巴结有单组或多组转移，但转移淋巴结无固定集融合。IIIa4N2呈大块状或多组转移表现。IIIa期N2四种亚型远处转移(M)Mx远处转移不能评估。M0无远处转移。M1：有远处转移。M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。M1b：胸腔外远处转移。远处转移(M)大多数肺癌患者的胸腔积液（以及心包积液）由肿瘤引起。但是有极少数患者的胸腔积液（心包积液）多次细胞学病理检查肿瘤细胞均呈阴性，且积液为非血性液，亦非渗出液。如综合考虑这些因素并结合临床确定积液与肿瘤无关时，积液将不作为分期依据，患者仍按T1、T2、T3或T4分期。临床分期T/M亚组N0N1N2N3T1T1aIaIIaIIIaIIIbT1bIaIIaIIIaIIIbT2T2aIbIIaIIIaIIIbT2bIIaIIbIIIaIIIbT3T37IIbIIIaIIIaIIIbT3InvIIbIIIaIIIaIIIbT3SatellIIbIIIaIIIaIIIbT4T4InvIIIaIIIaIIIbIIIbT4IpsiNodIIIaIIIaIIIbIIIbM1M1aContraNodIVIVIVIVM1aPlDisemIVIVIVIVM1bIVIVIVIV分期与生存(c)新版分期优势.缺陷修正后的分期规范能更好的显示患者的预后。对治疗有争论的分期重新划定，更好的指导治疗。研究方案纳入的病例的分部不平衡。各个研讨机构的治疗方法有很大的不同，招致了治疗结果的差别。PET-CT对关于肺癌患者的诊断医治及判别预后能够起到重要作用。但第7版修订的研讨早于这项技术，这也是局限性之一。PET-CT在肺癌分期的应用PET在NSCLC分期前瞻性的研究了102例病人PET发现远处转移率增加了11%PET导致62例病人的分期改变60.8%20例病人降期32.3%42例病人升期67.7%PietermanRMetal,NEnglJMed2000;343:254-61对于NSCLC的临床分期PET优于CTPET在诊断远处转移上有较好的作用可能对指导淋巴结活检的定位有帮助对于NSCLC骨转移病灶，PET/CT比ECT具有更好的特异性、灵敏性和准确性。PET也存在一定的假阳性和假阴性NCCN推荐常规行PET/CT检查。病理诊断明确的病理诊断是非小细胞肺癌治疗的关键获取病理诊断途径痰细胞学检查；经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）纤维支气管镜检查；胸腔穿刺术：定性胸水性质及肺癌分期。胸膜活检术；浅表淋巴结活检术纵隔镜检查胸腔镜检查2004年世界卫生组织公布了新的肺癌组织学分类,其中最主要的4种类型肺癌的发生率依次为:肺腺癌31.5%、肺鳞癌29.4%、小细胞肺癌17.8%、大细胞肺癌9.2%。其中肺腺癌的发生率在上升,而肺鳞癌的发生率在下降。国内学者也发现,近30年我国肺腺癌所占的比例有增大的趋向。国际肺癌研究学会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)公布了2011年肺癌的国际多学科新分类方案。2011年肺癌国际多学科新分类2011年IASLC/ATS/ERS多学科肺腺癌分类分子标记物检测：目前应用于临床的靶标：EGFR、EML4-ALK、KRAS、T790m、HER2目前尚处于临床研究的靶标：EMT，C-met扩增、IGFR-1、PENT、mTOR、BRAF、PI3K、DDR2、FGFR1等应用于临床，但临床意义尚有争议的标记物：ERCC1与铂类耐药；RRM1与吉西他滨耐药；TUBB3与抗微管类化疗药耐药；TYMS与培美曲塞耐药非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌治疗方案期别IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治疗方案手术手术+辅助化疗（合并有高危因素）手术+辅助化疗镜下N2手术+辅助化放疗可手术新辅助化疗+手术+辅助化放疗不可手术化放疗+巩固化疗争取手术辅助化疗化放疗加巩固化疗化疗或生物靶点治疗早期非小细胞肺癌诊疗I、II、ⅢA期（T4,N0~1；T3,N1）基线评估I、II、ⅢA期（T4,N0~1；T3,N1）非小细胞肺癌中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。Ⅰa期患者不要求做脑MRI。I、II、ⅢA期（T4,N0~1；T3,N1）非小细胞肺癌同样，对于ⅡB、ⅢA期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。此外，纵隔镜应该成为常规的分期检查。治疗原则首选根治性手术放疗----心肺功能不能耐受和不愿意手术者手术后切缘阳性（R1、R2者）术后辅助化放疗早期肺癌的诊治高危风险因素：脉管癌栓，楔形切除术，切缘不足，肿瘤大于4cm，侵犯脏层胸膜。2013NCCN放疗±化疗（化疗用于IIa期）111早期NSCLC术后辅助化疗InsufficientevidenceforusewithstageIApatientsRetrospectiveanalyses:IALT,greaterbenefitinstageIIIAN2JRB.10,survivalbenefitinstageII;notinstageIBANITA,survivalbenefitinstageII-III;notinstageIBCALGB9633,negativestudy;survivalbenefitinT4cmCALGB9633：IB期高危因素T4cmOSDFS》4cm《4cm第7版分期IB期的术后辅助化疗2009NCCN2013NCCN新辅助/辅助化疗方案2013NCCN早期肺癌术后放疗对于I期、II期患者术后切缘阴性，无需行放射治疗。如病理示切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），术后应接受辅助化疗，然后行放疗，尚未建立针对这种情况的同步化放疗。对于切缘阳性的肿瘤，如果患者的身体状况允许则推荐术后行同步化放疗。局部晚期非小细胞肺癌诊疗（LANSCLC）ⅢA期（T1~3,N2），ⅢB期(T1~3,N3)局部晚期非小细胞肺癌诊疗检查方法包括纵隔镜、纵隔切开术、支气管内镜超声（EBUS）引导下活检、内镜超声（EUS）引导下活检和CT引导下活检。IIIa期N2四种亚IIIa3术前分期检测N2淋巴结有单组或多组转移，但转移淋巴结无固定集融合。IIIa4N2呈大块状或多组转移表现。局部晚期非小细胞肺癌诊疗LANSCLCresectablensclcunresectablensclcIIIa3、IIIa4IIIa1IIIa2部分T4局部晚期非小细胞肺癌诊疗resectablensclc术前同步放化疗新辅助化疗或手术+化疗±放疗局部晚期非小细胞肺癌诊疗unresectablensclc标准治疗同步放化疗同步化放疗方案：▲顺铂50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33（首选）▲顺铂100mg/m2d1.29+长春花碱5mg/m2，qw*5（首选）▲顺铂100mg/m2d1+培美曲塞500mg/m2d1*3周期（非鳞癌）▲卡铂AUC=5d1+培美曲塞500mg/m2d1*4周期（非鳞癌）序贯化放疗方案▲顺铂100mg/m2d1.29+长春花碱5mg/m2d1.8.15.22.29序贯放疗▲紫杉醇200mg/m2for3hq21d+卡铂AUC=62周期序贯放疗同步化放疗序贯化疗▲顺铂50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33同期胸部放疗化放疗后序贯2周期顺铂50mg/m2和VP1650mg/m2▲紫杉醇45-50mg/m2for1hqw+卡铂AUC=2同期胸部放疗化放疗后序贯2个周期紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC=6晚期非小细胞肺癌诊疗概述个体化治疗，强调了EGFR突变的检测。推荐进一步检测更多的生物学指标（ERCC1、RRM1、EM4-ALK、T790、C-met扩增、IGFR-1、PENT、mTOR等）指导个体化治疗。治疗包括化疗、靶向治疗、最佳支持对症治疗、姑息减症放疗等。概述通过包括分期、体重下降、PS、性别等在内的基线预后因素可预测生存。最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。NSCLC的组织学类型对于全身治疗方案的选择非常重要。在PS较好的患者中，新药联合铂类化疗的疗效达到较稳定的水平：总有效率（ORR）为≈25%-35%，至疾病进展时间（TTP）为4-6个月，中位生存期为8-10个月，1年生存率为30%-40%，2年生存率为10%-15%。没有哪一种含铂类的联合化疗方案明显优于其他含铂方案。PS较差（PS3-4）的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益，这类患者如EGFR突变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼（1类）。晚期非小细胞肺癌一线治疗腺癌、大细胞癌，组织类型不明肺癌：（EGFR与ALK突变阴性）腺癌、大细胞癌，组织类型不明肺癌：（EGFR突变阳性）腺癌、大细胞癌，组织类型不明肺癌：（ALK突变阳性）鳞癌（EGFR、ALK不作为常规检测，除非是未吸烟患者或小标本）鳞癌的靶向治疗研究无较好的靶向治疗手段，正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物。EGFR-TKIs：2011年发表的pooledanalysis分析吉非替尼治疗EGFR突变非腺癌患者的疗效，33例患者中27例鳞癌，3例腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌，梭形细胞癌各1例。结果：21例（64%）具有EGFR敏感突变，RR27%，DCR67%，PFS3.0月，其结果均显著低于EGFR突变腺癌患者。该研究提示：与腺癌相比，鳞癌患者的EGFR突变率很低，且没有明确的预测意义。观点：“纯”鳞癌——EGFR野生型鳞癌中混杂未被检出的腺癌成分？（CEA）混杂腺癌成分的比例影响到TKI药物的疗效化疗杀灭EGFR野生型的鳞癌细胞成分后残留EGFR突变的腺癌成分？应用TKI？目前正在进行的研究（一）目前正在进行的研究（二）晚期非小细胞肺癌二线、三线治疗非小细胞肺癌治疗进展与展望近几年NSCLC的肿瘤生物学研究取得实质性进展。EGFRTKIs和VEGF抗体贝伐珠单抗以及针对棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）的靶向药物克唑替尼已经被批准用于临床。而针对其他治疗靶向，如MET、KRAS等的研究亦有新的进展。靶向治疗在提高患者生存、改善生活质量方面有重要的作用。尤其是2011年美国国家癌症研究所肺癌突变联盟启动的一项前瞻性临床研究，在1000多例晚期肺腺癌患者中检测10个已知的驱动基因并分别进行个体化靶向治疗，目前已检测的患者中发现54%的肺腺癌患者存在上述驱动基因异常，发生频率为KRAS25%,EGFR23%,EML4-ALK6%,另外几种突变在0-3%之间，而且95%的驱动基因相互排斥。这种驱动基因靶标指导下的个体化治疗颠覆了既往根据组织类型选取治疗方案的模式，为肺癌个体化靶向治疗研究开辟了新的