肺癌诊断和治疗的几个问题

肺癌诊断和治疗的几个问题一、肺癌流行病学情况－1WHO2003年4月全球癌症新增1000万/年发病率200/10万死亡800万/年死亡率100/10万肺癌17.8％（第一位）肺癌新增120万/年发病率23/10万死亡110万/年死亡率19/10万男31.42/10万女9.13/10万肺癌是目前世界上发病最高的恶性肿瘤之一肺癌流行病学情况－2国内新增癌症病人200万/年死亡病人170万/年新增肺癌病人50万/年↑30.5％（2000年）男性33万/年↑26.9％女性17万/年↑38.4％发病率男38.46/10万女15.70/10万农村男10－41/10万女3－16/10万城市男37.9－60/10万女16.4－37/10万调整死亡率27/10万男37/10万女16/10万肺癌在中国(2005年Vs2000年)排名男性(ASR)2000(10万分之)排名男性(ASR)2005(10万分之)1肺癌43.01肺癌49.02胃癌41.92肝癌40.03肝癌38.93胃癌37.14食管癌27.64食管癌24.05结直肠癌14.05结直肠癌15.0排名女性(ASR)2000(10万分之)排名女性(ASR)2005(10万分之)1乳腺癌19.91乳腺癌24.82胃癌19.52肺癌22.93肺癌19.23胃癌17.44肝癌14.54肝癌15.35食管癌12.15食管癌9.7男性肺癌上升14.0%女性肺癌上升19.9%ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulationYangetal,2005二、肺癌的诊治情况每年全球约有140万患者诊断肺癌80％非小细胞肺癌早期诊断困难不足2％80％以上肺癌患者就诊时属晚期五年生存率不足15％90％的肺癌患者是由综合医院呼吸科医师首诊肺癌占呼吸科住院患者的1/3以上三、肺癌首发症状－1咳嗽、痰血、胸痛等呼吸道症状久治不吸收肺部阴影胸腔积液肺部陈旧性病灶增大体检发现肺部阴影肺外症状就诊转移症状头颅骨肝脏上腔静脉阻塞综合征异位ACTH产生Cushing征肺性关节病高血钙症肌病与神经病变外周淋巴结肿大肺癌首发症状－2四、肺癌诊断手段－1影像检查：胸片、胸部CT（高分辩CT）、核磁共振、PET痰细胞学检查纤维支气管镜检查经皮肺穿刺胸腔积液检查胸膜活检淋巴结活检肿瘤标志物PET反应肿瘤的生物学肿瘤的生物学特性（代谢、血流、增殖能力等）CT可依据形态学改变判断病变PET/CT集中了PET和CT优势，可以对病灶精确定位和形态辨别，将显著提高诊断和分期的准确性PET/CT在肺癌诊治中的作用诊断与鉴别诊断临床分期治疗计划复发的诊断治疗效果预后评价PET/CT在肺癌诊治中的作用PET/CT在肺部单发结节的鉴别诊断中作用灵敏度90～100％96％（DrDwamenMichigan大学98％（DrLow的多中心研究）特异性60～100％84%(DrDwamenMichigan大学)假阴性支气管肺泡癌、类癌等代谢低的肿瘤（准确率约50％）假阳性炎性病变尤其是活动性肉芽肿炎症活动性肺结核肺癌筛查和早期诊断最佳方案联合应用低剂量胸部螺旋CT痰脱落细胞检查纤维支气管镜检查（荧光支气管镜）肺癌特异性分子标志物肺癌诊断手段－2五、肺癌治疗现状多学科综合治疗手术放疗化疗生物治疗（分子靶向治疗）强调在规范的基础上个体化1.肺癌多学科综合治疗根据肺癌的组织学类型、分期、个体状态、肿瘤分子生物学特性局部与全身治疗有机结合制定最佳方案目的提高治愈率延长生命改善病人生活质量减少痛苦晚期NSCLC的预后较差中位生存期8～10月1年生存率30～35％2年生存率10～15％2.NSCLC治疗的模式Ⅰ－ⅢA期NSCLC应以手术为主综合治疗，结合个体情况，决定是否行术前的新辅助化疗（诱导化疗inductivechemotherapy）和手术后辅助化疗（AdjuvantChemotherapy）不能手术的ⅢA－ⅢB期可否行序贯或同步化疗ⅢB－Ⅳ期的晚期病人（Pso-1或Pso），健康状况好的老年病人应行姑息性化疗（PalliativeChemotherapy）新辅助化疗(诱导化疗)术前新辅助化疗（含铂类药物方案）可使ⅢA(N2期)患者5年生存率从15%提高至30％新辅助化疗是安全的可减少原发肿瘤的肿瘤负荷可增加ⅢA期NSCLC病人肿瘤切除率降低肿瘤分期消除微小转移灶延长生存期Depierre报告，对ⅠB、Ⅱ、ⅢA期的NCCLC病人有显著的生存益处Ⅰ－ⅢA期NSCLC术后辅助化疗此期病人手术完全切除后，仍有发生复发与转移可能，术后辅助化疗有益处术后辅助化疗可作为Ⅱ、ⅢANSCLC术后标准治疗ⅠA可不行辅助化疗ⅠB术后化疗仍有争议含铂类药物的化疗方案3～4周期未完全切除的局部晚期NSCLC术后处理未完全切除的局部晚期NSCLC术后病理切端阳性术中有未切除的肿瘤或术后仍有肉眼可见肿瘤淋巴结残留和最高纵隔淋巴结阳性未完全切除的局部晚期NSCLC术后处理术后放化疗可显著提高生存率和减少复发率2006年NCCN对NSCLC治疗指南中对术后切（残）端阳性病人建议能够行再次手术再可采用再次手术切除不具手术条件者先给予局部放疗或支气管腔内后装置放疗结合外照射放疗，然后再辅以化疗对病灶切除不完全病人，可术后先放疗或全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗，而后辅以化疗。疗程以4～6个疗程为宜2006年的NSCLC治疗指南对Ⅱ－ⅢA期术后存在以下情况定为高危因素不恰当的纵隔淋巴结切除肿瘤侵犯淋巴结包膜外多发肺门淋巴结转移正常组织距离肿瘤切缘近建议给予术后辅助化疗外，可根据情况加术后放疗局部晚期非小细胞肺癌治疗定义肺癌伴有纵隔淋巴结N2转移或侵犯纵隔重要脏器的结构（T4）或有锁骨上淋巴结转移的N3患者（肺癌分期为ⅢA或ⅢB）新辅助化疗＋手术切除新辅助化疗一般术前2～3周期为宜，化疗后20天左右做手术含铂类药物方案不可手术局部晚期NSCLC化放疗全身＋局部的多学科治疗联合放化疗同步放化疗治疗化疗＋放疗序贯治疗化放疗交替治疗晚期NSCLC姑息性治疗以化疗、放疗和最佳支持治疗为主化疗是首选的治疗手段以铂类药物为基础的联合化疗方案两药联合为好4周期的化疗较合适3.小细胞肺癌（SCLC）治疗2004年美国新增肺癌174000例其中SCLC占20～25％2003年Laskin报告SCLC628例局限期（LD）中位生存期15.1月2年存活率32％5年存活率12％广泛期（ED）中位生存期8.4月2年存活率7.3％5年存活率2.3％首选化疗或化疗加放疗的综合治疗LD-SCLC标准治疗方案DDP＋VP16×4周期在化疗第一或第二周期开始放疗当联合治疗达到完全缓解后，可考虑预防性脑放疗LD-SCLC病人手术治疗不作常规推荐肺内孤立结节病灶（T1-2NO）估计能完全切除，可在新辅助化疗后手术或手术后加辅助化疗ED-SCLC以姑息性治疗为主常用化疗方案同LD-SCLC标准方案ED-SCLC中放疗不作为常规治疗方法如有局部并发症可考虑姑息性放疗ED-SCLC的治疗局限期小细胞肺癌综合治疗中的放射治疗放疗是一种局部治疗手段但必须和化疗联合实用，即全身化疗和胸部肿瘤局部放疗相结合的治疗模式先化疗4～6疗程→放疗化疗和放疗间隔进行化放疗同步进行回顾性和前瞻性研究的结果都支持胸腔的放疗应在化疗的早期插入化疗的第1～2疗程时介入化疗和放疗同步进行，在化疗第1疗程时同步放疗4.肺癌靶向治疗（Moleculamtargetedtherapy）将与肿瘤发生、发展密切相关的一些受体、蛋白激酶、信号传导通路中特定酶位点，以及肿瘤细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法，特异作用于肿瘤细胞、不作用或很少作用于正常细胞非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期针对非小细胞肺癌发生、发展各环节的分子靶向药物研究已全面启动UlrichGatzemeier,MD化学名：吉非替尼－Gefitinib商品名：易瑞沙－Iressa研究名：ZD1839吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或多西他赛方案化疗失败的晚期NSCLC表皮生长因子受体作为治疗靶点－1（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）易瑞沙的疗效(国际临床研究)250mg/dIDEAL1(n=103)IDEAL2(n=102)客观缓解率18.4%11.8%中位客观缓解时间(月)137.0症状改善率40.3%43.1%达到症状改善时间(天)810中位无进展生存期(月)2.71.9中位生存期(月)7.66.5一年生存率35%29%生活质量改善率23.9%34.3%中国易瑞沙产品说明书IDEAL：易瑞沙剂量评估研究中国注册临床研究易瑞沙(250mg/day)N=159n(%)客观缓解43(27.0%)完全缓解2(1.3%)部分缓解41(25.8)肿瘤稳定43(27.0%)疾病控制86(54.1%)中位生存时间（月）10中位无进展生存期（天）97亚裔、腺癌、女性、非吸烟者获益人群全球20万例应用经验总体有效率10％～19％症状改善率35％～43％肺癌症状缓解率85％在10天内毒副反应较轻（主要为皮疹、腹泻，对铂类耐药者也有效果）化学名：厄罗替尼－erlotinib商品名：Tarceva研究名：OSI774厄罗替尼也是一种有效的、可逆的、选择性EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。表皮生长因子受体作为治疗靶点－2（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）厄罗替尼III期临床试验731例晚期NSCLC患者均为既往化疗失败者,随机分为厄罗替尼单药治疗组和安慰剂组结果厄勒替尼组中位生存期6.7个月（4.7个月）1年生存率31.2%（21.5%）PFS（无进展生存率）9.9周（7.9周）缓解率(CR+PR)8.9%（0.9%）疾病缓解期34.3周（15.9周）这项研究的结果让人们看到了厄勒替尼在难治性晚期NSCLC治疗中的价值，其适应症同易瑞沙抗肿瘤血管生成肿瘤生长和转移依赖于血管生成肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，它受到多种细胞因子、生长因子及其受体调控，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是最关键调控因子，采用单克隆抗体和VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成已成为抗肺癌治疗的新策略是针对XEGF的单克隆抗体药物贝伐单抗是由罗氏公司研发的一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的IgG1型单克隆抗体，其轻链可变区由鼠源部分组成，能与VEGF结合，重链固定区和大部分轻链区为人源部分贝伐单抗可通过抑制内皮细胞有丝分裂并抑制血管生成、降低血管的通透性，从而达到抗肿瘤作用的目的其代谢呈线性动力学，半衰期为21天针对VEGF的单克隆抗体药物化学名：贝伐单抗－bevacizumab商品名：阿瓦斯汀－Avastin在2005年ASCO年会上,美国东部肿瘤协作组织（ECOG）对非鳞癌、有胸腔积液的ⅢB期与Ⅳ期NSCLC患者进行研究,随机比较泰素+卡铂联用贝伐单抗(15mg/kg)与单用卡铂+泰素联合化疗有878例晚期NSCLC患者入组,在卡铂+紫杉醇治疗基础上联合贝伐单抗或安慰剂治疗组的中位生存期分别是12.5个月和10.2个月,缓解率分别为27%和10%(P值均0.001)该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一个显示出标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能提高晚期初治NSCLC生存率的阳性研究,