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肝功能衰竭的诊断和处理上海瑞金医院感染科周霞秋定义：肝功能衰竭（肝衰竭）•肝细胞大量坏死•出现严重肝功能损害和肝性脑病•一组临床综合征肝衰竭的分类•急性肝衰竭•亚急性肝衰竭•慢性肝衰竭急性肝衰竭•起病4周内出现肝衰竭症状•以肝性脑病为主要特征超急性肝衰竭，起病10天以内出现肝性脑病症状爆发性肝衰竭，起病10天-4周亚急性肝衰竭•起病4周-24周出现肝衰竭•以腹水或肝性脑病为主要特征慢性肝衰竭•因各种原因所致的失代偿肝硬化•有诱发因素•预后相对较好肝衰竭的病因类型病因病毒性肝炎甲乙丙丁戊以及其它病毒引起的肝炎药物性肝炎异烟肼、氟烷、醋氨酚、抗抑郁症药中毒性肝炎四氯化碳、毒蕈、生鱼胆缺血性肝细胞坏死肝静脉阻塞、（Budd-Chiar）综合征恶性肿瘤急性白血病、恶性组织细胞增多症等代谢异常急性孕娠期脂肪肝、四环素脂肪肝遗传性疾病肝豆状核变性、α1-胰蛋白酶缺乏症等其它Reye综合征、自身免疫性肝炎分型•急性重型肝炎•亚急性重型肝炎•慢性重型肝炎患者急性重型肝炎•原来无肝病患者•突然发生大量肝细胞坏死（起病14天内）•肝性脑病综合症•凝血酶原时间延长亚急性重型肝炎•起病14天以上，6个月以内，凝血酶原时间延长•出现肝性脑病•黄疸明显上升•可出现腹水或出血倾向可分为早、中、晚三期•早期肝功能衰竭无肝性脑病和腹水•中期出现中度肝性脑病•晚期出现多器官多功能衰竭：如肝性脑病、脑水肿及肾功能不全慢性重型肝炎•病人有慢性肝炎、肝硬化或HBV携带病史•严重的肝功能不全（深度黄疸、凝血酶原时间延长）可以分为三期：早、中、晚期肝衰竭与重型肝炎国外国内急性肝衰竭急性重型肝炎（＜2周）亚急性肝衰竭亚急性重型肝炎（＞2周＜2周）慢性肝衰竭慢性重型肝炎（＞24周）我国引起肝衰竭的原因多数为病毒性肝炎（主要是乙型肝炎）•25例存活的重型肝炎患者（1例急性重型肝炎24例亚急性重型肝炎）在出院前接受第二次肝活检，结果表明绝大部分患者的治疗效果是好的，重型肝炎的治疗有效显著。爆发性肝衰竭的发病机制•宿主免疫反应发生异常•病毒的毒力或病毒发生变异•感染剂量较大一、与病原关系•甲肝•乙肝（感染量：基因突变）二、发病机制与免疫关系•体液免疫•细胞免疫•爆发性肝炎时，肝内浸润大量的CTL细胞（细胞毒性T细胞），能表达大量的Fas配体，与肝细胞膜上的Fas抗原结合，诱导细胞凋亡的发生。•肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因•凋亡是肝细胞坏死最重要的先觉条件•肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关引起肝细胞坏死凋亡的主要机制•细胞因子网络平衡失调•氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过氧化•肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调（钙离子失衡导致内质网氧化应激)•线粒体功能障碍•Fas抗原的表达与病毒性肝炎的肝细胞损伤密切相关且Fas抗原的表达程度与肝脏的炎症程度一致，Fas表达可被炎症刺激如内毒素血症、TNF等炎症诱导而上调。•内毒素血症的主要作用•肝衰时，肠道是各种病理情况下败血症的源泉。•易位的细菌，内毒素可引起一系列的连锁反应最终导致机体全面的炎症应答反应。•内毒素吸收异常与下列因素有关•（1）肠道微生物易位，病理情况下，肠道细菌可穿过上皮屏障，进入肠系膜淋巴结和其他远处器官，这一过程称细菌易位，细菌、真菌等些病毒以及内毒素均可易位，即微生物易位。•（2）肠道粘膜屏障损害，肠粘膜淤血、水肿，粘膜下微血管病变与内毒素吸收增加有关，肠道菌群失调。•内毒素损害肝脏机制（多因素及各种病理生理过程）•1.肝微循环障碍，表现肝脏出血性坏死。•2.肝细胞毒性作用。•3.肝实质细胞及其介质作用。•（1）巨噬细胞及其介质，枯否氏细胞有双重作用，一方面清除内毒素功能，另一方面又可激活KLPS，通过各种途径引起肝细胞损害。•（2）肝窦内皮细胞及其介质。Fas表达过分引起的人类肝病•爆发性肝衰竭•酒精性肝炎•乙型肝炎•戊型肝炎•Wilson‘s病•原发性胆汁性肝硬化二、其他•网状上皮细胞在免疫调节、免疫应答中的作用•细胞因子的作用（IL1，TNF，IL6）多器官衰竭的基础及其发病机制基本临床表现•肝性脑病和脑水肿肝性脑病是严重的肝功能失调或障碍所致以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调临床综合症（意识障碍、行为异常、昏迷）肝性脑病新分类法类型定义亚组临床特点A型急性肝衰竭相关脑病B型有门-体分流而无肝细胞损害脑病C型肝硬化及门静脉高压或有门-体分流发作性有诱因自发性复发性持续性轻重依赖治疗轻微肝性脑病多因素发病机制•内源性神经毒素高血氨与下列因素有关肝性脑病的程度脑中谷氨酰胺水平增加谷氨酰胺增加导致星状细胞水肿、脑水肿和脑疝形成慢性肝衰竭中星状细胞是Ⅱ型Alzheimer改变肝性脑病多因素发病机制•除氨以外的其他神经毒素硫醇酚短链、中链脂肪酸•肝性脑病时，血脑屏障通透性增加可导致脑水肿•假性神经递质与真性神经递质可竞争于同一受体轻微肝性脑病•无明显的临床上脑功能不全表现•心理测试和精神神经测试检查可表现有缺陷•注意力不集中和运动异常是常见的表现•睡眠紊乱可能是轻微肝性脑病的部分表现•较强烈的活动：如驾车可受影响诊断轻微肝性脑病的必要性•对病人的生活有重要意义•是做出治疗决定的基础•可判断预后•安全性，特别是关于驾车肝性脑病的诊断•轻微肝性脑病无临床症状，须要用神经心理测试•有许多功能检查，如视觉定位，数字连接AB，EEG和影像学。肝性脑病的治疗方案•治疗目的提供支持治疗确定和去除诱因从肠道中减少氨的形成评估长期治疗须要的可能性如肝移植肝性脑病、脑水肿的处理肝性脑病的处理•谷氨酸钾钠的认识已有40多年的历史暂时性降低血氨不能改善脑组织内的氨浓度可引起代谢性碱中毒•肝性脑病时，神经原与星状细胞之间的谷氨酸盐的流通发生改变，细胞外的谷氨酸盐浓度增高，突触后神经原受体对谷氨酸盐的摄取减少，星状细胞将谷氨酸盐转运至神经原减少。脑水肿•缺氧、毒素、脑代谢异常和脑血流动力学改变等都可引起脑水肿•产生脑水肿则易导致脑疝脑水肿的分类•细胞毒性脑水肿•血管源性脑水肿•混合性脑水肿•渗透性脑水肿•间质性脑水肿•流体静力压性脑水肿•脑水肿防治脱水剂：25%山梨醇20%甘露醇每次250ml快速加压静滴于20-30min滴完，每4-6小时1次。凝血障碍•凝血因子合成减少纤维蛋白原维生素K依赖性凝血因子合成减少：因子Ⅱ因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子Ⅴ等。•抗凝血物质合成减少抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）蛋白C等凝血障碍•凝血因子和抗凝因子消耗增多（纤溶）原发性纤溶亢进继发性纤溶•血小板数量和功能的异常血小板数量减少血小板功能异常出血的防治•凝血因子的补充：新鲜血浆：增强患者的免疫调控能力补充多种凝血因子（特别是Ⅴ因子）补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微循环补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑水肿、消除腹水及水肿。代谢紊乱和肾功能损害•低血糖•低磷血症•代谢性酸中毒•低钠•低钾肾脏并发症•肝肾综合症（临床实验室及形态学上都无肾脏病表现）•少尿：24小时尿量＜400-500ml•无尿：24小时尿量＜40-50ml肝肾综合症分型Ⅰ型Ⅱ型心脏指数正常或降低升高血压正常或降低降低（下降4KPa）周围血管阻力正常或升高降低容量降低正常尿Na含量＜10umol/L＜10umol/L动静脉氧差正常减少发病数少见多见其他表现难治性腹水肝性脑病肝静脉契压升高肝脏进一步损害的下腔静脉与右房压力诱因如手术、出血递度增加肝肾综合症的处理•严格控制摄入量•不用对肝肾功能损害的抗生素如庆大霉素等•停用凝血酶原复合物，因它引起肾血管内血栓形成而凝血，使尿量减少。肝肾综合症的处理•利尿剂的应用：速尿、安替舒通•多巴胺有扩张肾血管，改善肾血流量的作用•654-2有改善微循环的作用肝肾综合症的处理•透析治疗：无效•造成严重高血压，感染及出血，但可延长存活时间，对药物中毒所引起的急性重型肝炎较为理想。•支持病人度过HRS，等待肝移植。感染•原发性细菌性腹膜炎•肺部感染•败血症•尿路感染•肠道和胆道感染•真菌感染心脏呼吸并发症•心脏本身的变化心律紊乱心脏扩大心源性低血压•血流动力学的改变全身血管扩张末梢血管阻力降低低血压肝肺综合症•表现气促、紫绀、呼吸困难•肝脏病基础•无心肺疾患、胸片X线摄片正常、严重低氧血症（动脉血氧合功能障碍）•ARDS多器官衰竭综合症•肝衰竭时机体自身防御机制紊乱全身炎症反应综合症多器官功能障碍综合症（MODS）多器官功能衰竭（MOF）肝衰竭治疗内科综合治疗人工肝支持系统肝移植内科综合治疗•绝对卧床休息•足够维生素•维持水和电解质平衡•阻止肝细胞坏死，促进肝细胞再生•不用对肝肾有毒性的药物•防治并发症的处理（肝性脑病、出血、感染、肝肾综合症等）•补充白蛋白和新鲜血浆提高对全身炎症反应综合症（SIRS）的治疗认识•减少肠道内毒素的吸收乳果糖、乳梨醇——降低肠道PH、降低血氨——抑制革兰氏阴性菌生长，减少内毒素产生——轻泻可排出肠道内腐败物质提高对全身炎症反应综合症（SIRS）的治疗认识•减少肠道内毒素的吸收微生态制剂—纠正菌群失调—减少内毒素产生肠道内营养—保护肠粘膜正常结构和屏障功能提高对全身炎症反应综合症（SIRS）的治疗认识•提高机体的免疫功能胸腺素α1增强巨噬细胞、中性白细胞活性抑制内毒素引起细胞因子及链反应降低内毒素血症降低TNFα、IL-6菌毒并治•抗生素应用抗感染导致内毒素释放•抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群β-内酰胺类喹诺酮类氨基糖甙类多粘菌素B•抗内毒素作用•对肾脏有毒性•未能直接用于人体抗内毒素的治疗应用药物胶链技术•多粘菌素B与Dextran70连接•可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力•需进一步验证内毒素抗体内毒素抗体的临床应用和疗效、安全性有待进一步探讨细胞因子拮抗剂可溶性CD14和LPS结合位点的单克隆抗体，目前正在研究中血液净化技术•血浆置换（PE）白蛋白与LPS亲和性高，可部分清除患者血浆的游离内毒素•连续血液净化可去除血循环中的细胞因子PE+CHDF（连续性血液滤过透析）治疗ALF肝性脑病的存活率可达55%。肝移植•55年至今已40余年国外、实验阶段（1955-1963年）试用阶段（1963-1967年）应用阶段（1967-1983年）发展阶段（1983年以后）•国内、掀起了高潮特点：1.疗效明显改善，长期存活率提高，1年存活率＞50%。2.指征发生变化，从肝癌变为终末期肝硬化。3.开展了新技术，背驮式、霹雳式。4静脉转流学新技术，及新免疫抑制剂的应用。5.手术后处理日趋完善，建立了相关的基础研究。当前治疗须要达到的共识•抗病毒治疗拉米夫丁和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植后乙肝复发的作用。对60例，乙肝移植。（平均随访15个月）未治疗的，乙肝复发13.4%。应用治疗的，无1例复发。当前治疗须要达到的共识•失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病毒明显复制拉米啶的治疗（合理应用）抗病毒药不能逆转肝脏结构可提高近期生存率，不能改变结局。如出现YMDD变异，使病情可能恶化。膦甲酸（Foscarnet）•静滴20mg/kg/h逐渐加到1.5-1.7mg/kg/h作用：1.抑制肝炎病毒DNA合成2.抑制T细胞B细胞的增殖作用。苦参素注射剂•抗病毒作用•抗自由基作用•抗炎症•抗纤维化•HBeAg（28/63)44.4%•HBV-DNA(29/64)45.3%关于激素的应用问题•SchiffE1999年第9版•SherlockS2002年11版•不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激素。•国内也有不同意见，但严格说来缺乏多中心随即双盲对照研究。分组治疗情况，共分7组•综合疗法1组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）•综合疗法2组（胰高血糖素-胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）•人肽肝细胞（FLC）组•肝细胞生长素（HGF）组•前列腺素E1（PGE1）组•中西医结合组•血浆置换疗法组目前我国重型肝炎的概况•目前，我国急性和亚急性重型肝炎较少见，而慢性重型肝炎多见，临床上慢性重型肝炎以腹水多见而肝性脑病少见，血浆、白蛋白减少更明显，需补充大量的白蛋白或新鲜血浆，要注意利尿