肾性骨病的诊断与防治

肾性骨病的诊断与防治KDIGO指南解读KDOQI和KDIGO是由NKF共同指导下两个指南•2003年,KDOQI(KidneyDisease:OutcomesQualityImprovementguidelines)关于CKD-MBD的指南发表•2009年,KDIGO(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，全球提高肾脏病预后组织)CKD-MBD（慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱）指南发表指南发展史指南发展史1995:工作组开始书写DOQI(Dialysisoutcomesqualityinitiatives)指南，用于提高和标化ESRD病人的治疗1997:发表首个指南,内容包括血液透析充分性,腹膜透析充分性,血管通路和贫血2000:KDOQI(Kidneydiseaseoutcomesqualityinitiatives)发表CKD病人的营养治疗指南2007:KDOQI发表糖尿病指南,至此,对CKD病人共发表13个指南2003:KDOQI发表CKD-MBD指南.KDIGO组织旨在提高全球CKD病人治疗2009:KDIGO发表CKD-MBD指南升高•FGF-23•PTH•血磷降低:•活性维生素D•血钙•冠状动脉钙化•主动脉钙化•异常钙质沉积•骨组织学异常–矿化–转换–容量•骨密度减低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)KDIGO临床实践指南慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的诊断、评估、预防和治疗3.1CKD-MBD的诊断：生化指标异常3.2CKD-MBD的诊断：骨3.3CKD-MBD的诊断：血管钙化4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持正常血钙为目标4.2CKD-MBD中PTH水平异常的治疗4.3使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病5肾移植相关性骨病的评价和治疗CKD-MBD的概念CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：①钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。②骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。③血管或其他软组织的钙化。肾性骨病的概念肾性骨病是特指CKD患者的骨形态学改变是CKD-MBD中的骨骼病变，通过骨活检和骨组织学分析诊断肾性骨病（肾性骨营养不良）高转运骨病低转运骨病：包括铝相关骨病混合性骨病透析相关淀粉样变肾性骨病的分类分类原则疾病名称病理生理分类高转运骨病低转运骨病病理解剖分类纤维性骨炎无动力骨病软骨病病因学分类甲旁亢甲旁减等活性VD缺乏铝中毒活性VD适于高转运骨病及低转换骨病中非铝中毒软骨病的防治ClassificationofRODTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化成骨组织破骨细胞活跃→骨吸收增加，形成大量囊腔纤维组织广泛增生——（囊性）纤维性骨炎低转运骨病—无动力型骨病新生类骨质缺乏见于：甲状旁腺功能减退铝蓄积肾性骨病的发病机制继发性甲旁亢发病机制低钙血症及钙敏感受体下调：低钙（高磷、VD缺乏、胃肠吸收）促进PTH释放及合成，抑制PTH降解，促进甲状旁腺组织增生高磷：刺激PTH合成，参与甲状旁腺组织增生维生素D缺乏：降低对PTH合成分泌的抑制，降低对甲状旁腺细胞增生的抑制，降低钙吸收及骨钙释放FGF-23合成增多PTH清除减少及PTH抵抗甲状旁腺自主性增生：弥漫—结节—腺瘤---腺癌NormalSecretoryCellsEarlyNodularityDiffuseHyperplasiaNodularAdaptedfromRodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F265.DecreasedVDRandCaSR甲状旁腺在CKD进程中的变化肾性骨病的发病机制低转化骨病的发病机制无动力性骨病（ABD）：PTH绝对（骨骼PTH抵抗）或相对低下糖尿病、VD或钙磷结合剂应用不当、高钙透析骨软化症：铝沉积于骨及甲状旁腺，抑制成骨细胞功能，阻碍羟基磷灰石结晶的生长，抑制PTH分泌肾性骨病的临床表现肌肉骨骼症状骨痛、骨折；肌病；关节炎；自发性肌腱断裂；骨骼畸形皮肤瘙痒转移性钙化见于软组织及正常钙化组织，钙化防御、关节钙化、心血管钙化钙化防御外周组织缺血坏死、皮肤溃疡、血管钙化透析相关淀粉样变:腕管综合征、肩痛肾性骨病的诊断肾性骨病的诊断血中指标：磷；钙；PTH；维生素D；骨特异性碱性磷酸酶（BAP）血铝检测及去铁敏试验影像学：骨及甲旁腺骨活检①双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析②铝的组织化学染色诊断金标准诊断CKD相关性骨病的金标准：双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析（证据）单剂量口服四环素法：四环素1gQd×1天，期间间隔6-9天，再口服四环素1gQd×2天,1-2天后做骨活检-进行骨矿化率及形成率的测定慢肾脏病骨代谢及其疾病K-DOQI指南2骨质稀少骨吸收放射学检查纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。骨软化：假性骨折β2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病骨活检纤维性骨炎：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。铝相关性骨病：铝染色超过骨小梁表面积15%，骨形成率220μm2/mm2.d非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。KDIGO指南-生化指标异常对于成人患者，推荐从CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH及碱性磷酸酶活性的水平（1C）。对于儿童患者，建议从CKD2期开始以上监测（2D）CKD3-5期监测间隔时间：建议检测维生素D;，建议分别对血清钙、磷测定结果进行独立分析，以共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（Ca×P）(2D)①CKD3期：每隔6-12个月检查血清钙、磷水平；根据PTH基线水平和CKD进展情况决定PTH的检查间隔时间。②CKD4期：每隔3-6个月检查血清钙、磷水平；每隔6-12个月检查PTH水平。③CKD5期及5D期：每隔1-3个月检查血清钙、磷水平；每隔3-6个月检查PTH水平。④CKD4-5D期：每隔12个月检查碱性磷酸酶活性；如PTH水平升高，则可增大检测频率1,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT1996;11:22-28.N=150检测频率-2个指南比较CKD分期和GFR范围(mL/min/1.73m2)血钙、血磷iPTHKDIGOKDOQIKDIGOKDOQIStage3GFR30-596-12月12月根据基础值和CKD分期12月Stage4GFR15-293-6月3月6-12月3月Stage515ordialysis1-3月1月3-6月3月KDIGO指南-骨对于CKD3-5D期患者，进行骨活检的合理指征包括：病因不明的骨折、持续性骨痛、病因不明的高钙血症、病因不明的低磷血症、可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前。对于出现提示CKD-MBD证据的CKD3-5D期患者，不建议进行常规BMD检查。因为与在普通人群中的情况不同，BMD不能预测CKD3-5D期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型（2B）。对于CKD3-5D期患者，建议使用血清PTH和骨特异性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，因为上述指标的显著升高或降低可以预测潜在发生的骨转化（2B）。骨特异性硷性磷酸酶（ALP）KDIGO骨特异性硷性磷酸酶（ALP）可用于评价骨骼病变CKD3期患者应检测一次ALP，CKD5期患者应每年检测一次ALP没有给出靶目标范围检测方法和标本采集较PTH方便KDOQI没有提到ALPKDIGO指南-血管钙化对于CKD3-5D期患者，建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术（2C）。当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别（2A），可据此指导CKD-MBD患者的管理。血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子•Cbfa-1•BMP-2钙化抑制因子的缺失•Fetuin-A•MatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力GRF下降冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)020406080BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P0.0001)动静脉内瘘(AVF)CTMSCTDSA平片X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational2007指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational2007肾性骨病的治疗CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.NephrolDialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作