自身免疫性肝病的诊断和治疗进展

自身免疫性肝病的诊断和治疗进展贾继东医学博士首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心2009年5月22日2自身免疫性肝病遗传代谢性药物/毒物/酒精病毒性肝炎血管性疾病脂肪性肝病自身免疫性肝炎(AIH)原发性胆汁性肝硬化(PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)3AIH患者汇管区炎症及界炎（100%）汇管区浆细胞浸润（63.6%）汇管区周围玫瑰花结（45.5%）自身免疫性肝炎女性多见转氨酶升高为主球蛋白升高IgG升高自身抗体阳性4DiganosticCriteriaofAIH(AASLDGuideline2002)CzjaAJ,etal.HEPATOLOGY2002;36:479除外性诊断：转氨酶升高为主自身抗体阳性组织学特征无遗传代谢性肝病无病毒性肝炎无药物性／酒精性肝病5IAIHGScoringSystem1999(JHepatol1999;31:929-938).•加分•ANA，SMA，抗-LKM•高丙种球蛋白血症•界面炎•其他自身免疫特征•对激素治疗有效•减分•抗线粒体抗体•病毒性肝炎•胆管损伤•药物／酒精性肝病•遗传代谢性肝病6Hepatology2008;48:169-176.7SimplifiedDiagnosticCriteriaforAIH*Additionofpointsachievedforallautoantibodies(maximum,2points)8CzajaAJ.Hepatology,2008，48:1540-1548原评分标准和简化评分标准对AIH的诊断价值敏感性＝100%特异性＝73%敏感性＝95%特异性＝90%原标准简化标准9AIH的组织学鉴别诊断AutoimmuneliverdiseaseAIHPBCPSCOverlapsyndromesChronicviralhepatitisChronichepatitisBChronichepatitisCChronichepatitisDOthervirusesCMVEBVDILINASH／ASHAlpha1-ATdeficiencyWilson’sdiseaseGranulomatoushepatitisGVHDSLEKrawittEL..NEnglJMed2006;354:54-66.KrawittEL.WJG2008;14(21):3301-330510研究背景研究背景AIHD-AIHA-DILDDILD？诊断标准AIH:1999年IAIHG制定的诊断评分标准DILD：我国常用标准AlvarezF.JAlvarezF.JHepatolHepatol,1999,31:929,1999,31:929--938.938.姚光弼姚光弼..中华消化杂志中华消化杂志,1999,19:339,1999,19:339..11„检索2000年1月-2008年12月首都医科大学附属北京友谊医院„住院部及肝病中心门诊收治的AIH和DILD患者疑诊AIH患者（n=73）临床评分10分（n=5）临床评分≥10分（n=65）NASH（n=3）PBC（n=2）PBC-AIH（n=6）联系方式改变（n=5）DILD（n=2）纳入本研究的AIH患者（n=50）王倩怡，200912DILD患者CV周围坏死（75.8%）、脂变（39.4%）、吞噬细胞聚集（90.9%）DILD患者汇管区炎症（73%）DILD患者界面炎（60.6%）药物性肝损害药物性肝损害DILIDILI13NASH14Budd-ChiariSyndrome152002年AASLD推荐的成人AIH治疗方案单用强的松（mg/d）联合疗法强的松（mg/d）硫唑嘌呤（mg/d）第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550维持至治疗终点201050选择的理由白细胞减少硫嘌呤甲基转移酶缺陷妊娠肿瘤疗程短（≤6个月）绝经后妇女骨质疏松脆性糖尿病肥胖痤疮心理不稳定高血压CzajaAJ,etal.Hepatology2002;36(2):47916HEPATOLOGY2005;42:53-62.无无症状者有症状者17HEPATOLOGY2005;42:53-62.有肝硬化无肝硬化18AASLDGuideline2000女性多见ALP/GGT↑↑AMA/AMA-M2(+)小叶间胆管破坏PBC19ALPrGT±胆红素±胆固醇B超胆系正常胆系扩张鉴别肝内外确定ALP来自肝脏检查胆系AMA－,(ANA+),+IgM,GAMA+(≥1:40)+IgM,G肝活检±ERCPAMA－PBC其它胆管毁损综合征±肝活检组织学分期组织学鉴别HeathcoteEJ.Hepatology2000;31:1005-132000AASLD诊断程序20误诊为PBC的疾病•药物性肝损害（淤胆型）•特发性肝内胆管减少症•肝脏淀粉样变•结节病淀粉样变Amyloidosis肝脏巨大AKP/GGT↑↑心、肾、皮肤、神经22肝脏结节病（Sarcoidosis）疏水性胆酸对胆管的损伤加重肝内疏水性胆酸贮留形成胆汁淤积肝细胞损伤,凋亡,坏死,纤维化,硬化肝衰竭PBCPBC::治疗治疗免疫性胆管损伤(细胞因子介导的)发病机理安慰剂对照试验UDCA24熊去氧胆酸对ALP及GGT的影响ALPGGT用药后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月与用药前相比P0.0525熊去氧胆酸对ALTAST影响ALTAST用药后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月与用药前相比P0.05熊去氧胆酸疗效的荟萃分析熊去氧胆酸疗效的荟萃分析Gongetal.AmJGastroenterol.2007;102:1799-807Goulisetal.Lancet.1999;25:1053-60Shietal.AmJGastroenterol.2006;101:1529-38Gluudetal.CochraneDatabaseSystRev.2002;1:CD0005荟萃分析生化指标改善组织学改善死亡率或肝移植率改善Goulis1999＋＋＋＋－－Gluud2002－－Shi2006＋（早期）＋Gong2007－－AthensBarcelonaDallasFrankfurtGöteborgHelsinkiMilanManchesterMAYO-INewark-IINewcastleTaipeiTokyoTorontoVillejuif拟然比(95%Cl)0.010.1110100UDCA好安慰剂好TotalUDCA与PBC死亡率及肝移植率-荟萃分析Gong,etal.AmJGastroenterol.2007;102:1799-807UDCAUDCA对对PBCPBC生存率的影响生存率的影响246810121416年standardizedSpanishpopulationMayomodelUDCA1.9.8.7.6.5生存率Gastroenterology.2006;130:715–20UDCAUDCA治疗治疗11年后生化指标有改善的年后生化指标有改善的PBCPBC患者生存率患者生存率246810121416年MayomodelUDCA1.9.8.7.6.5StandardizedSpanishpopulation生存率Gastroenterology.2006;130:715–20UDCAUDCA治疗后生化指标无改善的治疗后生化指标无改善的PBCPBC患者生存率患者生存率246810121416年standardizedSpanishpopulationMayomodelUDCA1.9.8.7.6.5生存率Gastroenterology.2006;130:715–20UDCAUDCA对对PBCPBC生存率的影响生存率的影响responsetoUDCAN=179ControlpopulationMayomodel51015年NonrespondersN=113生存率1.8.6.4.20PouponR,etal.Hepatology.2008;48:871-7疏水性胆酸对胆管的损伤加重肝内疏水性胆酸贮留形成胆汁淤积肝细胞损伤,凋亡,坏死,纤维化,硬化肝衰竭PBCPBC::治疗治疗免疫性胆管损伤(细胞因子介导的)发病机理熊去氧胆酸(13-15mg/kg/d)布地奈德?UDCAUDCA和布地奈德联合治疗和布地奈德联合治疗PBC3PBC3年后肝脏组织学改变年后肝脏组织学改变-22-25-342070-10-40-20020406080UDCA＋布地奈德UDCA分期纤维化炎症恶化好转Rautiainen,etal.Hepatology.2005;41:747％34OverlapSyndromeCzaja.AnnInternMed,1996,125:588；Beuers.JHepatol,2005,42:S93PBCPSCAIH6-8%8-9%肝脏炎症为主：免疫抑制治疗胆汁淤积：UDCA35PBC-AIH重叠综合征的诊断要符合每种疾病诊断标准中的至少2条:PBC诊断标准：（1）ALP≥2ULN／GGT≥5ULN（2）AMA-M2+（3）胆管损害AIH诊断标准：（1）ALT≥5ULN（2）IgG≥2ULNorSMA+（3）中到重度界面炎（淋巴细胞浆细胞浸润）ChazouillèresOetal.Hepatology1998;28:296-301.36PBC－AIH重叠综合征的治疗•先用UDCA3～6个月•必要时再加激素和／或免疫抑制剂•除非有充分证据，不要急于加激素！37