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第15章妊娠期合理用药2教学目标了解妊娠期药代动力学特点；熟悉药物经胎盘对胎儿的影响；熟悉妊娠期常用药物；掌握分娩期及哺乳期临床合理用药原则。3概述妊娠期疾病用药治疗或预防时，药物具有二重性：60年代“反应停”造成数以千计“海豹儿”的降生，震惊世界；“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。人们对孕妇用药产生恐惧；妊娠期如何用药以保证母婴安全。4第一部分妊娠期药代动力学特点药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度改变。5一、妊娠期药物的吸收妊娠期胃酸分泌减少，肠蠕动减弱，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退→口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低;早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。61、妊娠期药物分布容积明显增加：妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释；体液总量平均增加8000m1。二、妊娠期药物的分布72、药物与蛋白结合游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高：妊娠期白蛋白减少；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据。8体外试验游离型增加的常用药：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥；利多卡因，哌替啶，地塞米松；普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。9三、妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化，由其降解的药物可能减少；妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；例外：妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。10四、妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物排泄加快；晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。11第二部分药物经胎盘对胎儿的影响12一、药物在胎盘的转运在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。131、药物在胎盘的转运部位胎盘有代谢、内分泌功能，也具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内（三大功能）；药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关；妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右（变薄）。142、胎盘转运药物的方式简单扩散：葡萄糖；主动转运：氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血；胞饮作用：蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。153、影响药物通过胎盘的因素药物的脂溶性；药物分子大小；药物解离程度；与蛋白结合力；胎盘血流量：明显影响药物转运。16二、胎儿药物治疗学为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿药物治疗学：孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常；用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等；选择药物时，需选择不经胎盘代谢的药：选用地塞米松，而不用强的松。17第三部分妊娠期合理用药问题妊娠早期用药；中期和晚期妊娠用药;妊娠期用药原则。18一、妊娠早期用药着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑；受精卵着床后~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形；妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期，故此期用药应特别慎重。191、用药与致畸的关系畸形主要发生在器官形成期，妊娠4个月后，绝大多数器官已形成，致畸性降低；对尚未分化完全的器官(生殖)仍有可能受损；神经系统在妊娠期持续分化、发育，故影响一直存在；有些药致畸作用，不表现在新生儿期，而在若干年后（孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌）。202、经临床实践证明有致畸作用的药物乙醇；抗肿瘤药物：白消安、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。抗生素：四环素、氯霉素、链霉素等。性激素：乙烯雌酚、氯米芬等。丙硫氧嘧啶、速尿、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类(华法林)等。213、药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。22A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。23C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。24二、中期和晚期妊娠用药问题妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能性减少；药物的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统，此时期用药要根据用药适应证权衡利弊做出选择。25三、妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药；有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；小剂量有效的避免用大剂量；早孕期间避免使用C类、D类药物；若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。26第四部分妊娠期常用药物抗感染药物；强心和抗心律失常药抗高血压药；抗惊厥药平喘药；降血糖药止吐药；肾上腺皮质激素性激素类药27一、抗感染药物抗生素抗真菌药抗寄生虫病药抗病毒药281、抗生素1）大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。29链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素导致“灰婴综合征”；四环素致色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类致核黄疸；喹诺酮可能致畸。2）以下抗菌药不宜应用30应用克霉唑、制霉菌素（外用）未见对胎儿有影响；灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊；酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。2、抗真菌药31阴道滴虫应用替硝唑、甲硝唑有争议：甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未证实，孕早期不用为宜，必要时孕中、晚期可考虑选用；奎宁致畸作用较肯定，应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区必要时可考虑使用。3、抗寄生虫病药324、抗病毒药病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安全性，临床资料不多；某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青春期发育障碍等，孕期是否应用抗病毒药治疗值得进一步探讨。阿昔洛韦，更昔洛韦等可用于重症全身性病毒感染。33二、强心和抗心律失常药大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道；近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速，并取得疗效。34三、抗高血压药普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。35四、抗惊厥药1、常用的水合氯醛，未发现不良作用；2、适量应用硫酸镁治疗妊高症；3、临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；应用此药抗惊厥可获得显著疗效。36五、平喘药氨茶碱治疗哮喘，应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用β2受体激动药（特布他林），疗效较好，对胎儿相对安全，属B类药。急性发作哮喘时，可ih肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。37六、降血糖药胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％；药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸报道；苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用;胰岛素为B类，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。38七、止吐药1、剧烈的早孕妊娠呕吐者需治疗；2、偶而短期应用止吐药危害不大，但要选择：D类药禁用，C类药应慎用；可选B类药美克洛嗪和塞克利嗪。39八、肾上腺皮质激素孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。40九、性激素类药妊娠期雄激素和雌激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌的发生；习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。41第五部分分娩期合理用药产程中镇痛药的应用：度冷丁；子宫收缩药的应用：缩宫素；防治子痫抽搐药物：硫酸美。42第六部分哺乳期合理用药母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄;哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。43新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差；新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类；用甲硝唑及放射药时，应暂停哺乳。