2020-ASCO结直肠癌mCRC-免疫治疗

2020ASCO结直肠癌mCRC免疫治疗•本资料由本人独立制作，内容仅代表个人学术观点。•本资料的内容仅作为科学信息参考，并仅用于医疗卫生专业人士间的学术交流之目的，请勿转发或用于任何其他用途。•本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生和健康委员会以及相关政府部门批准使用的指南或规定。MSI-H群体对IO的治疗应答异质性较大，对SOC则异质性小1.HLA杂合性缺失（HLALOH），使新生抗原呈递的多样性降低，将导致HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能削弱，从而肿瘤细胞无法被有效识别及杀伤，最终可能导致肿瘤细胞的免疫逃避。2.β2M突变，导致MHCI的表达丢失，影响抗原呈递和识别。3.干扰素信号通路，JAK1突变患者对PD1抗体原发耐药。已有研究显示，MSI人群中，JAK1突变频率为16%。4.外源性凋亡通路异常：CTL通过诱导外源性凋亡，激活caspase8导致靶细胞凋亡。dMMR/MSI-HCRC人群caspase8突变频率较高。MSI-H群体对PD-1单抗耐药的可能机制TMB识别MSI-HmCRC免疫疗效无效患者AnnOncol.2019Jul1;30(7):1096-11035429中位TMB22例患者接受PD-1/L1抑制剂治疗7例患者完全缓解，8例部分缓解，1例疾病稳定，6例进展，总反应率（RR）为68%获得CR/PR患者的中位TMB明显高于SD/PD患者，TMBcutoff值为37-41mut/MbTMB可预测MSI-H转移性结直肠癌的PFS和OS最佳区分疗效TMBcutoff值为37～41mut/MbKN177带来的影响及思考•肯定改变临床实践•持续关注的问题：1.MSI-HmCRC中有一部分群体对PD-1单抗治疗早期耐药：曲线交叉2.KN177的OS数据如何解读3.MSI-HmCRC一线免疫治疗：单药还是联合？4.MSI-HmCRC对标准化疗、靶向有治疗应答差异吗？5.NED手术切除为意向的转移瘤问题CRC免疫治疗的后MSI时代•MSI-H群体：–进一步提高疗效：联合、Moredata–扩大适应证：末线一线辅助/新辅助•寻找其他优势人群？–PD-L1表达？TMB？–POLE突变？•MSS群体：变低免疫原性肿瘤为高免疫原性肿瘤（coldtumor→hottumor）–寻找潜在可获益人群：TMB？POLE突变？–各种联合治疗：•免疫+免疫联合、免疫+靶向联合、免疫+局部治疗联合2020ASCOMSSmCRC免疫治疗•免疫+免疫+化疗−MEDITREME研究Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX•免疫联合靶向−REGOMUNE瑞戈非尼+Avelumab（PD-L1）−呋喹替尼+信迪利单抗−PI3K抑制剂copanlisib+NivolumabMEDITREME：Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX一线，RAS突变，MSSmCRCJeanDavidFumet,etal.ASCO2020.Abstract3006.Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOXORR62.5%,12mPFS50%JeanDavidFumet,etal.ASCO2020.Abstract3006.Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX不良反应JeanDavidFumet,etal.ASCO2020.Abstract3006.•43例患者中，12例(28%)出现肿瘤负荷减轻，23例(53.5%)疾病稳定REGOMUNE——瑞戈非尼+Avelumab40CousinS,etal.ASCO2020.Abstract4019.12例患者肿瘤退缩(28%)较基线变化(%)疾病进展疾病稳定最佳缓解最佳缓解疾病进展疾病稳定较基线变化(%)ResponseN(%)N=43ORR,n(%)0（0%）CR/PR0（0%）SD23（53.5%）PD17（39.5%）NA3（7%）瑞戈非尼+avelumab联合治疗显著延长生存，中位PFS和OS分别为3.6个月(95%CI:1.8-5.4)和10.8个月(95%CI:5.9-NA)REGOMUNE——瑞戈非尼+Avelumab41CousinS,etal.ASCO2020.Abstract4019.生存率时间(月)中位PFS3.6个月生存率时间(月)中位OS10.8个月呋喹替尼+信迪利单抗•回顾性研究•ORR为15.38%(8/52)；DCR为57.6%(30/52)GouM,etal.ASCP2020.Abstract4028..肿瘤评估将采用RECIST1.1进行；允许在缺乏疗效的情况下提前终止PI3K抑制剂copanlisib+Nivolumab43入选标准：•MSSCRC•通过NGS评估PI3K状态•必须至少接受过2线标准治疗排除标准•接受过检查点抑制剂或PI3K抑制剂治疗纳武利尤单抗480mg静脉注射Q4W+探索copanlisib最大耐受剂量(MTD)•分为PI3K野生型和突变型两个队列，每个队列计划入组21例可评估受试者•患者将在治疗前接受组织活检，随后在每个周期的第1天接受纳武利尤单抗治疗，在第1、8和15天接受copanlisib治疗，6周后进行第二次组织活检研究终点•主要终点：6个月ORR率•次要和探索性终点包括：生存和安全性结果；探索局部肿瘤微环境和外周循环中的免疫细胞亚群；通过RNA表达和NGS技术研究免疫激活和抑制途径•根据RECIST1.1标准每2个周期进行疗效评估临床试验信息：NCT03711058该研究为一项多中心、开放的I/II期临床试验，评估copanlisib联合纳武利尤单抗治疗复发/难治性实体肿瘤以及扩大治疗复发/难治性MSSCRCJakubowskiC，etal.ASCO2020.AbstractTPS4414.第一阶段第二阶段研究进行中