蜱虫传播人粒细胞无形体病的症状诊断治疗与预防

蜱虫传播人粒细胞无形体病的症状诊断治疗与预防1994年,美国得州大学Chen等首次报告了人粒细胞无形体病(HGA)(JClinMicrobiol1994,32:589)。后来研究发现,HGA由嗜吞噬细胞无形体侵染人末梢血中性粒细胞引起,其症状与某些病毒感染性疾病相似,易发生误诊,严重时可导致死亡。近日,卫生部网站公布了《人粒细胞无形体病预防控制技术指南(试行)》(下简称“卫生部《指南》”),提醒广大医师关注这一并不常见的传染病。人粒细胞无形体病（Humangranulocyticanaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasmaphagocytophilum，曾称为“人粒细胞埃立克体，Humangranulocyticehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒细胞引起的，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传疾病。蜱虫传播人粒细胞无形体病的概述人粒细胞无形体病（Humangranulocyticanaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasmaphagocytophilum，曾称为“人粒细胞埃立克体，Humangranulocyticehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒细胞引起的，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传疾病。流行病学据卫生部《指南》介绍,人粒细胞无形体病可通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物后再叮咬人,病原体可随之进入人体。人粒细胞无形体病还可能通过直接接触危重病人或带菌动物血液等体液传播,但具体机制仍有待证实。因此,接触蜱等传播媒介的人群为该疾病的高危人群,包括疫源地居民、劳动者和旅游者等。与人粒细胞无形体病患者密切接触、直接接触患者血液等体液的医务人员或陪护者也有可能被感染。美国2005年的一项全国性研究显示,2001-2002年间人粒细胞无形体病的年发病率为1.4例/百万人,60~69岁年龄组的发病率最高。我国安徽省也于2006年发现了人粒细胞无形体病病例。从发病率高峰月份情况看,夏季蜱活动频繁的月份(5月~10月),人粒细胞无形体病发病率较高。宿主动物与传播媒介动物宿主持续感染是病原体维持自然循环的基本条件。国外报道，嗜吞噬细胞无形体的储存宿主包括白足鼠等野鼠类以及其他动物。在欧洲，红鹿、牛、山羊均可持续感染嗜吞噬细胞无形体。国外嗜吞噬细胞无形体的传播媒介主要是硬蜱属的某些种（如肩突硬蜱、篦子硬蜱等）。中国曾在黑龙江、内蒙古及新疆等地的全沟硬蜱中检测到嗜吞噬细胞无形体核酸。中国的储存宿主、媒介种类及其分布尚需做进一步调查。传播途径（1）主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。（2）直接接触危重病人或带菌动物的血液等体液，有可能会导致传播，但具体传播机制人粒细胞无形体病尚需进一步研究证实。国外曾有屠宰场工人因接触鹿血经伤口感染该病的报道。人群易感性人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群主要为接触蜱等传播媒介的人群，如疫源地（主要为森林、丘陵地区）的居民、劳动者及旅游者等。与人粒细胞无形体病危重患者密切接触、直接接触病人血液等体液的医务人员或其陪护者，如不注意防护，也有感染的可能。地理分布和发病季节特点已有人粒细胞无形体病的国家有美国、斯洛文尼亚、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利及韩国等，但仅美国和斯洛文尼亚分离到病原体。根据国外研究，该病与莱姆病的地区分布相似，中国莱姆病流行区亦应关注此病。该病全年均有发病，发病高峰为5-10月。不同国家的报道略有差异，多集中在当地蜱活动较为活跃的月份。主要病理改变病理改变包括多脏器周围血管淋巴组织炎症浸润、坏死性肝炎、脾及淋巴结单核吞噬系统增生等，主要与免疫损伤有关。嗜吞噬细胞无形体感染中性粒细胞后，可影响宿主细胞基因转录、细胞凋亡，细胞因子产生紊乱、吞噬功能缺陷，进而造成免疫病理损伤。临床表现根据北美和欧洲的人粒细胞无形体病临床研究,在685例患者中,最常见的症状是不适(94%)、发热(92%)、肌痛(77%)、头痛(75%),少数患者还有关节痛以及胃肠道(包括恶心、呕吐、腹泻)、呼吸道(咳嗽、急性呼吸窘迫综合征等)、肝脏和神经系统的症状等,6%的患者有皮疹。在329例患者的实验室化验结果中,血小板降低(71%)、白细胞减少(49%)、贫血(37%)和肝脏转氨酶水平升高(71%)等较为常见。卫生部《指南》还提到,该病的潜伏期一般为7~14天(平均9天)。在一些蜱分布的地区中,有症状的人粒细胞无形体病严重程度差异较大,从自愈性发热至死亡均有报告。研究发现,超过半数的有症状患者都需要住院接受治疗,约5%~7%的患者需要入住重症监护室。病情严重与患者年龄较大、中性粒细胞计数较高、淋巴细胞计数较低、贫血、白细胞计数低或存在免疫抑制等相关。卫生部《指南》也提到,老年患者以及免疫缺陷患者感染该病后病情多较危重。蜱虫传播人粒细胞无形体病实验室检查实验室检查外周血象白细胞、血小板降低，异型淋巴细胞增多。合并脏器损害的患者，心、肝、肾功能检测异常。病原学和血清学检查阳性。其中：血常规：白细胞、血小板减少可作为早期诊断的重要线索。病人发病第一周即表现有白细胞减少，多为1.0-3.0×109/L;血小板降低，多为30-50×109/L。可见异型淋巴细胞。尿常规：蛋白尿、血尿、管形尿。血生化检查:肝、肾功能异常；心肌酶谱升高；少数患者出现血淀粉酶、尿淀粉酶和血糖升高。部分患者凝血酶原时间延长，纤维蛋白原降解产物升高。可有血电解质紊乱，如低钠、低氯、低钙等。少数病人还有胆红素及血清蛋白降低。蜱虫传播人粒细胞无形体病并发症如延误治疗，患者可出现机会性感染、败血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等，直接影响病情和预后。蜱虫传播人粒细胞无形体病的预防病例诊断依据流行病学史、临床表现和实验室检测结果进行诊断。（一）流行病学史。1.发病前2周内有被蜱叮咬史;2.在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史;3.直接接触过危重患者的血液等体液。（二）临床表现。急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。个别重症病例可出现皮肤瘀斑、出血，伴多脏器损伤、弥漫性血管内凝血等。（三）实验室检测。1.血常规及生化检查（1）早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多。（2）末梢血涂片镜检中性粒细胞内可见桑葚状包涵体。（3）谷丙（丙氨酸氨基转移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基转移酶，AST）转氨酶升高。2.血清及病原学检测人粒细胞无形体病（1）急性期血清间接免疫荧光抗体（IFA）检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。（2）急性期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体阳性。（3）恢复期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍及以上升高。（4）全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实与嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%以上。（5）分离到病原体。（四）诊断标准。疑似病例：具有上述（一）、（二）项和（三）项1项中的（1）、（3）。部分病例可能无法获得明确的流行病学史。临床诊断病例：疑似病例同时具备（三）项1项中的（2），或（三）项2项中的（1）或（2）。确诊病例：疑似病例或临床诊断病例同时具备（三）项2项中（3）、（4）、（5）中的任一项。蜱虫传播人粒细胞无形体病的鉴别诊断（一）与其他蜱传疾病、立克次体病的鉴别：人单核细胞埃立克体病（HME）、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热以及莱姆病等。（二）与发热、出血及酶学指标升高的感染性疾病的鉴别：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血热、登革热等。（三）与发热、血白细胞、血小板降低的胃肠道疾病的鉴别：伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎。（四）与发热及血白细胞、血小板降低或有出血倾向的内科疾病的鉴别：主要是血液系统疾病，如血小板减少性紫癜，粒细胞减少、骨髓异常增生综合征。可通过骨髓穿刺及相应病原体检测进行鉴别。（五）与发热伴多项酶学指标升高的内科疾病鉴别：主要是免疫系统疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热。可通过自身抗体等免疫学指标进行鉴别。（六）其他：如支原体感染、钩端螺旋体病、鼠咬热、药物反应等。蜱虫传播人粒细胞无形体病的治疗及早使用抗生素，避免出现并发症。对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情;磺胺类药物可刺激病原体生长，绝对禁用。（一）病原治疗。1.四环素类抗生素（1）强力霉素。为首选药物，应早期、足量使用。成人口服：0.1g/次,１日２次,必要时首剂可加倍。８岁以上儿童常用量：首剂４mg/kg；之后，每次２mg/kg,１日２次。一般病例口服即可，重症患者可考虑静脉给药。（2）四环素。口服：成人常用量为0.25-0.5g/次，每6小时1次；8岁以上儿童常用量为一日25-50mg/kg，分4次服用。静脉滴注：成人一日1-1.5g，分2-3次给药；8岁以上儿童为一日10-20mg/kg，分2次给药，每日剂量不超过1g。住院患者主张静脉给药。四环素毒副作用较多，孕妇和儿童慎用。强力霉素或四环素治疗疗程不少于7天。一般用至退热后至少3天，或白细胞及血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。早期使用强力霉素或四环素等药物，一般可在24-48小时内退热。因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗，一般用药3-4天仍不见效者，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。2．利福平：儿童、对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。成人450-600mg，儿童10mg/kg，每日一次口服。3．喹诺酮类：如左氧氟沙星等。磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。（二）一般治疗。患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。（三）对症支持治疗。1.对高热者可物理降温，必要时使用药物退热。2.对有明显出血者，可输血小板、血浆。3.对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素。4.对粒细胞严重低下患者，可用粒细胞集落刺激因子。5.对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍少尿者，可用利尿剂。如出现急性肾衰时，可进行相应处理。6.心功能不全者，应绝对卧床休息，可用强心药、利尿剂控制心衰。7.应慎用激素。国外有文献报道，人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增强疾病的传染性，故应慎用。对中毒症状明显的重症患者，在使用有效抗生素进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素。（四）隔离及防护。对于一般病例，按照虫媒传染病进行常规防护。在治疗或护理危重病人时，尤其病人有出血现象时，医务人员及陪护人员应加强个人防护。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染环境和物品的消毒处理。（五）出院标准。体温正常、症状消失、临床实验室检查指标基本正常或明显改善后，可出院。（六）预后。据国外报道，病死率低于1%。如能及时处理，绝大多数患者预后良好。如出现败血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等严重并发症的患者，易导致死亡。蜱虫传播人粒细胞无形体病的预防人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群主要为接触蜱等传播媒介的人群，如疫源地（主要为森林、丘陵地区）的居民、劳动者及旅游者等。与人粒细胞无形体病患者密切接触、直接接触病人血液等体液的医务人员或其陪护者，如不注意防护，也有感染的可能。该病全年均有发病，发病高峰为5-10月。不同国家的报道略有差异，多集中在当地蜱活动较为活跃的月份。我国曾在黑龙江、内蒙古及新疆等地的全沟硬蜱中检测到嗜吞噬细胞无形体核