搜索
制药分离工程要点•题型：•填空（50分/50空）•讨论（30分/5道）•计算（10分）•设计题或判断题（10分）第一章绪论•1.制药工业–制药工业包括生物制药、化学合成制药和中药制药。–人类防病治病的三大药源：生物药物、化学药物与中药。–生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学等原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品，广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等，目前应用现代生物制药技术如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也获得很大发展。--化学合成药物：一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程（称全合成），或由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程制得（称半合成）。如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。--中药：指中国传统医药。常以天然植物药、动物药和矿物药为主。随着人们对化学药物的毒副作用的认识和了解，“回归自然”使人们更倾向于采用天然植物药物，从而为中医药发挥其特长提供了前所未有的机遇。然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复方配伍的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏科学的、严格的工艺操作参数及系统的量化指标，致使中药产品质量不稳定，产品仍多是传统的丸、散、膏、丹类剂型，很难满足国际市场的需求。目前中药在西方草药市场上仅能以食品名义进人，还不能以治疗药物为国际社会所接受。•2.制药过程中的分离技术--制药过程包括原料药的生产和制剂的生产两个阶段。--原料药属于制药工业的中间产品，药物制剂是制药工业的终端产品。制药工程主要研究原料药的生产过程，制剂工程主要研究制剂的生产过程。原料药的生产一般包括两个阶段。——第一阶段是生产的上游过程，该阶段以制药工艺学为理论基础，针对所需合成成分的分子结构、光学构象等要求，制定合理的化学合成或生化合成工艺路线和确定出适当的反应条件，设计或选用适当的反应器，完成合成反应操作以获得含药物成分产物。——第二阶段常称为生产的下游加工过程。该过程主要是采用适当的分离技术，将药物成分进行分离纯化，以传质分离工程学为理论基础，根据药物成分与杂质在物理和化学性质方面的差异，如溶解度、带电离子、化学亲和力等的差别，选择合适的分离方法，制定合理的工艺流程和操作条件，设计或选择适当的设备，完成分离纯化，使其成为高纯度的、符合药品标准的原料药。下游加工过程也即目标产物的提取、浓缩、纯化及成品化等过程。是生物技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要性，人们将生物技术比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加工过程。•3.下游加工技术的发展•最早的生物技术可追溯到古老的酿造业，包括酿酒、制造酱油、醋、酸奶、干酪等，从19世纪60年代起，人们搞清了微生物是引起发酵的原因，开发了纯种培养技术，并逐步开发了发酵法生产酒精、丙酮等产品的生产技术，生产以经验为主，称为手工业式的第一代生物技术；•第二代生物技术产品出现在20世纪40年代，随着青霉素、链霉素等抗生素工业生产的扩大、化工单元操作的引进，酿造业逐渐扩展成为发酵产业。产品类型开始增多，不但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的多样性对分离纯化提出了更高的要求，出现了离子交换色谱及电泳技术；•20世纪70年代中期以来，随着重组DNA技术即基因工程技术和细胞融合技术等现代生物技术的飞速发展，推动了第三代生物技术的发展，使天然存在的极微量的生物物质得以通过大量细胞培养进行商业规模生产，也使生物产物从原料到产品的发展，由低成本、高收率地纯化目标产物成为现实。•4.下游加工过程的一般步骤•生物技术下游加工过程有一个基本框架，具有四个基本的分离阶段：•（1)发酵液的预处理与固液分离：主要任务是去除发酵液中的固相物质，为后继过程提供澄清或洁净的原料液体。过滤和离心分离是这方面的主要单元操作。•（2)初步纯化（或称产物的提取）：主要任务是提高产品的浓度和质量，蒸发、沉淀、萃取和吸附是该阶段的典型操作。•（3）高度纯化（或称产物的精制）:去除与产品有类似化学性质和物理性质的杂质，大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳与沉淀是该阶段的有效方法。•（4）成品加工（产品的精制）：常采用结晶和干燥。•5.下游加工的特点•（1）生物产品的稳定性差。在高温、pH、金属离子等环境下会变性，为满足其生物活性的要求，就增加了分离的难度。•（2）培养液是多组份的混合物。原料液中常存在与目标分子形成难分离的混合物，因此要求利用特殊高效分离技术纯化产品。•（3）对最终产品的质量要求很高。很多情况下，特别是医药产品和作为生物试剂用的产品，与人类生命息息相关，因此对其纯度的要求很高。•（4）原料液中目标产物的浓度一般都很低，提取时所耗费的能量就越多，费用也就越高，产品的价格也越高。•考题1：下游加工过程的四大步骤？•（1）发酵液的预处理与固液分离•（2）初步纯化•（3）高度纯化•（4）成品加工•考题2：下游加工（原料药）的特点？•（1）生物产品的稳定性差。•（2）培养液是多组份的混合物。•（3）对最终产品的质量要求很高。•（4）原料液中目标产物的浓度一般都很低。第二章固液萃取（浸取）•原理：相似相溶•目的：选择适宜溶剂和方法，充分浸出原料中有效成分。•浸取剂选择：对溶质溶解度大（用量少）与溶质的沸点差异大（易回收）溶质在溶剂中易扩散（粘度小）④价廉易得，无毒，腐蚀性小（安全）•常用浸取剂：水、乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、脂肪油辅助剂：酸、碱、表面活性剂、甘油•浸取方法：浸渍、煎煮、渗漉•浸取强化方法：超声提取微波辅助•超声提取（20kHz以上）•原理：机械、空化、热效应，增大介质分子的运动速度和穿透力。–机械效应——辐射压强，分子解聚–空化效应——瞬间高压，破碎细胞–热效应——升温，促溶•优点：不需加热、物理过程、溶剂少、效果好•缺点：噪声•微波辅助（常用2450MHz）•特点：仅作用于极性分子（含水才可用）•原理：吸收微波——细胞内温度升高——胞内压过大——细胞破碎——有效成分流出（热效应）•优点：无温差、迅速、热效率高•局限：热稳定物质、吸水性好才可用，选择性差（都溶出）•要求：被提物适当粉碎、适当溶剂、浓度差、适当搅拌（本章无考题）第三章液液萃取•原理：溶质在不相溶两相间分配系数不同，使溶质向某一相浓缩。•分类：有机溶剂、超临界、反胶团、双水相等。•物理萃取和化学萃取：•物理萃取：溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡，萃取剂与溶质间不发生化学反应。•化学萃取：利用脂溶性萃取剂与溶质之间的化学反应生成脂溶性复合分子实现溶质向有机相的分配。•稀释剂：化学萃取中通常用煤油、己烷、四氯化碳和苯等有机溶剂溶解萃取剂，改善萃取相的物理性质，此时的有机溶剂称为稀释剂。•1、有机溶剂萃取•分配定律：在恒T、P条件下，溶质在互不相溶的两相中达到分配平衡时，如果其在两相中的相对分子质量相等,则其在两相中的平衡浓度之比为常数，这个常数称为分配常数。——（同种分子）•A=C2/C1=萃取相/萃余相•多数情况下，溶质在各相中并非以同一种分子形态存在，特别是化学萃取中，这时分配系数常用溶质在两相中的总浓度之比来表示。•m=C2,t/C1,t•反萃取定义：•当完成萃取操作后，为进一步纯化目标产物或便于下一步分离操作的实施，而调节水相条件，将目标产物从有机相转入水相的萃取操作即为反萃取。•弱电解质的分配平衡•萃取达到平衡状态时，一方面弱电解质在水相中达到解离平衡，另一方面未解离的游离电解质在两相中达到分配平衡。弱酸的分配系数为：弱碱的分配系数为：•结论：•对于弱酸性溶质，PH减小，ma增加；酸性条件下萃取效果好。•对于弱碱性溶质，PH减小，mb减小；碱性条件下萃取效果好。•应用：•⑴青霉素萃取：青霉素是较强的有机酸，pH值对其分配系数有很大影响。在较低pH下有利于青霉素在有机相中的分配，当pH大于6.0时，青霉素几乎完全分配与水相中。•⑵红霉素萃取：红霉素是碱性电解质，在乙酸戊酯和pH9.8的水相之间分配系数为44.7，而水相pH降至5.5时，分配系数降至14.4。•⑶红霉素反萃取：可通过调节pH值实现。红霉素在pH9.4的水相中用醋酸戊酯萃取，而反萃取用pH5.0的水溶液。•④有机溶剂的选择•由相似相溶的原理，重要的相似是在分子的极性上。选择与目标产物极性相近的有机溶剂为萃取剂，可以得到较大分配系数。•要求：价廉易得（经济）；与水相不互溶；容易回收和再利用（环保）；毒性低，腐蚀性小（安全）；与水相有较大的密度差，且粘度小，表面张力适中，相分散和相分离较容易；不与目标产物发生反应。•常用于抗生素类生物产物萃取的有机溶剂有：丁醇等醇类、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯等乙酸酯类以及甲基异丁基甲酮等。•化学萃取氨基酸的稀释剂主要有：煤油、己烷、异辛烷、正十二烷等。•⑤乳化现象•乳化定义：水（有机溶剂）以微小液滴形式分散于有机相（水相）中的现象。产生乳化后使有机相和水相分层困难。•乳化原因：发酵液中存在蛋白质和固体颗粒等物质，具有表面活性剂的作用，使有机溶剂（油）和水的表面张力降低，油或水易于以微小液滴的形式分散于水相或油相中，形成乳浊液。•分类：水包油型（O/W型）乳浊液：油滴分散于水相；•油包水型（W/O型）乳浊液：水滴分散于油相。•防止乳化的方法：•（1）对发酵液进行过滤或絮凝沉淀,除去蛋白质及固体微粒•（2）产生乳化后，采取适当的破乳手段•①乳化现象不严重：采用过滤或离心沉降的方法；•②O/W型乳浊液：加入亲油性表面活性剂；•③W/O型乳浊液：加入亲水性表面活性剂。•⑥萃取计算•⑴单级萃取•溶质的物料衡算式和平衡关系式：y＝mx得萃取后,轻重两相溶质在平衡时的浓度:其中E为萃取因子，E=mL/H萃余分率萃取分率•⑵多级错流萃取–萃余率Ф=1/(1+E)^n–萃取率η=1-Ф=1-1/(1+E)^n•⑶多级逆流萃取–萃余率Ф=(E-1)/(E^(n+1)-1)–萃取率η=1-Ф=(E^(n+1)-E)/(E^(n+1)-1)•第三章例题•原料xF=0.2，k=40(相平衡系数)，原料液流量H=0.5m³/s，溶剂流量L=0.03m³/s，萃取率η=96%，多级逆流萃取需几级？•解：萃取因子E=mL/H=40×0.03÷0.5=2.4•η=(E^(n+1)-E)/(E^(n+1)-1)=96%•∴n=3.09需4级•考题3：液液萃取的原理？•溶质在不相溶两相间分配系数不同，使溶质向某一相浓缩。•考题4：多级逆流萃取的计算？•萃余率Ф=(E-1)/(E^(n+1)-1)•萃取率η=1-Ф=(E^(n+1)-E)/(E^(n+1)-1)•其中，E=mL/H第四章超临界萃取（SFE）•超临界流体的特性：•超临界流体的密度近似于液体。黏度接近于气体。扩散系数比液体大。•临界点附近，T、P的微小变化都会导致流体密度的显著变化，导致溶解度相应地变化。•∴超临界流体既具有液体溶解度大的性质，又具有气体易扩散、传质速度高的优点。•常用的超临界萃取剂：•乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、乙烯、氨气、CO2、SO2、甲醇、乙醇、水其中CO2应用最广•CO2超临界萃取剂的优点：•⑴临界点较低：Tc=31.06℃（防止热敏性物质的氧化和降解）•⑵临界密度(0.448g/cm3)最高（萃取能力强，提取率高）•⑶无毒、稳定性好、不易燃、价廉、易于回收•考题5：超临界萃取的概念、原理、特点？•概念：当流体的P、T均超过其临界点值时，称为超临界流体。用超临界流体作为萃取剂进行的操作叫做超临界萃取•原理：超临界流体的密度近似于液体，溶解能力强；黏度接近于气体，易扩散、传质。临界点附近，T、P的微小变化都会导致流体密度的显著变化，导致溶解度相应地变化，能方便的进行萃取、分离。•特点：①易于进行产物的萃取及分离•②溶剂可循环使用