系统性红斑狼疮-李迎伟

系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)安医大二附院李迎伟本病的概念、发病概况、病因和发病机制（了解）本病的临床表现、辅助检查、诊断标准及鉴别诊断（掌握）本病病情判断（了解）、治疗的目的和方法（掌握）本病患者妊娠的条件及注意事项（了解）本病的常用治疗药物及预后（了解）狼疮肾炎的发病机制（了解）、病理分型及治疗方法（掌握）教学要求讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗SLE是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体以病情缓解和急性发作交替为特点SLE好发于20～40岁的育龄女性，男:女=1:7-9我国的患病率为1/1000概述确切病因未明，与多种因素有关：遗传环境因素雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9病因遗传流行病学：近亲发病率5%-13%；同卵双胎发病率5-10倍于异卵双胎;不同人种发病率有差异：有色白人;存在易感基因，是个多基因病；基因位点与自身抗体的类型有关:HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关。环境因素紫外线照射皮肤上皮细胞凋亡上皮细胞核DNA解聚自身抗原（胸腺嘧啶二聚体）自身抗体引起光敏感紫外线波长290-320nm，可透云层和玻璃含芳香族胺或联胺基团的药物可出现狼疮样症状：肼苯达嗪、异烟肼、青霉胺等（需慎用）含补骨脂素的食物（芹菜、无花果等）、药物（四环素、磺胺）可增强光敏感的潜在作用感染（病毒）发病机制易感者紫外线病原体免疫耐受性减弱Th免疫异常T细胞和NK细胞功能失调，B细胞持续活化多种致病性自身抗体致病性免疫复合物血细胞和组织损伤发病机制内、外因素的作用导致机体免疫功能紊乱，自体免疫耐受减弱，在活化T细胞的刺激下，B细胞产生多种自身抗体。通过①致病性自身抗体（如抗血小板抗体、抗磷脂抗体等）；②致病性免疫复合物（因免疫复合物形成过的质和量异常、免疫复合物清除障碍等）；③T细胞及NK细胞功能异常，对CD4+T细胞的抑制减弱。最终导致血细胞及组织损伤。病理主要病理改变：炎症反应和血管异常结缔组织的纤维蛋白样变性（免疫复合物及纤维蛋白构成的嗜酸性物质沉积于结缔组织）结缔组织的基质粘液性水肿坏死性血管炎病理特征性改变（阳性率不高）苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）洋葱皮样改变（小动脉周围显著向心性纤维增生）免疫荧光：免疫球蛋白和补体沉积WHO将狼疮肾炎的肾小球病变分六型：正常或轻微病变型（I型）系膜病变型（II型）局灶增殖型（III型）弥漫增殖型（IV型）膜性病变型（V型）肾小球硬化型（VI型）临床表现1、全身症状：发热、疲倦、体重下降等2、皮肤黏膜：80％患者在病程中出现皮疹颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象光过敏(photosensitivity)网状青斑（livedoreticularis）口腔无痛性溃疡(oralulcers)脱发（alopecia）雷诺现象(raynaud'sphenomenon)与SLE相关的特殊皮肤类型：①亚急性皮肤型红斑狼疮subacutecutaneouslupuserythematosus，SCLE皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性，有时可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕②深层脂膜炎型panniculitis—lupusprofundus较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层不累及表皮，表现为皮下结节,病变坚实，可有压痛。3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液4、肌肉骨骼关节痛、红肿，股骨头坏死肌痛，肌炎5、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN)约75％患者有LN的临床表现，尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型6、心血管心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭7、肺35%患者有双侧中小量胸腔积液狼疮性肺炎肺间质性病变肺动脉高压8、神经系统神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP）提示SLE病情活动病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍;幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状脊髓、周围神经均可受累9、消化系统消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等约40％患者血清转氨酶升高，少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻10、血液系统贫血：见于60%的活动期SLE，10%为AIHA，Coombs试验阳性白细胞减少：40%患者，抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性血小板减少：20%患者，抗血小板抗体阳性轻～中度淋巴结肿大：20%患者，病理示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎脾大：15%患者11、眼：约15%患者有视网膜血管炎；血管炎可累及视神经抗磷脂综合征(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性APS出现在SLE者为继发性APS干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+），抗SSB（+）实验室和其他检查血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快（一）抗核抗体谱1.抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低2.抗dsDNA抗体诊断SLE的标记抗体之一多出现在SLE的活动期自身抗体ANA（+）均质型ANA（+）斑点型3.ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99％，敏感性25％。阳性不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40％,往往与雷诺现象及肌炎有关（3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲（4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同（5）抗rRNP抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体抗神经原抗体多见于NP狼疮（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体p–ANCA补体常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测C3下降是SLE活动的指标之一C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现一、狼疮带试验(LBT)：①LBT：免疫荧光法检测沉积于真皮和表皮间之间的免疫球蛋白；②阳性与阴性的意义：阳性率50％，可出现假阳性和假阴性：③取材的部位：腕上方的正常皮肤。狼疮带试验阳性病理检查二、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值LN的免疫病理表现X线及影像学检查X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断多浆膜腔积液1.颧部红斑(Malarrash)2.盘状红斑(Discoidrash)3.光过敏(Photosensitivity)4.口腔溃疡(Oralulcers)5.关节炎(Arthritis)6.浆膜炎(Serositis)7.肾病变(Renaldisorder)8.神经系统病变(Neurologicdisorder)9.血液系统异常(Hematologicdisorder)10.免疫学异常(Immunologicdisorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性)11.抗核抗体阳性(Positiveantinuclearantibodies)如果11项中有≥4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85％，敏感性为95%SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）诊断标准2009SLICC（国际协作组）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3)免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性②梅毒血清学试验假阳性③抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度④抗β2糖蛋白1阳性5.低补体①低C3②低C4③低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性(94%vs.86%)，并与ACR标准有大致相同的特异性(92%vs.93%)，同时明显减少误分类(p=0.0082)。鉴别诊断需与各种皮炎、癫痫病、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、类风湿关节炎及其他结缔组织病等进行鉴别。SLE病情的判断疾病的活动性常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估疾病的严重性依据受累器官的部位和程度，伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生AIHA或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重并发症感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重SLEDAI评分：抽搐（8分）精神异常（8分）脑器质性症状（8分）视力下降（8分）颅神经受累（8分）狼疮头痛（8分）脑血管意外（8分）血管炎（8分）关节炎（4分）肌炎（4分）管型尿（4分）血尿（4分）蛋白尿（4分）脓尿（4分）新出皮疹（2分）脱发（2分）口腔溃疡（2分）补体降低（2分）抗dsDNA阳性（2分）发热（1分）血小板减少（1分）白细胞减少（1分）前10天内总分≥10分疾病活动治疗早期诊断、早期治疗，个体化治疗治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗处理难控制的病例,抢救SLE危重症处理或防治药物副作用心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪急性活动期要卧床休息避免诱发因素和刺激药物，阳光曝晒和紫外线照射注意避孕，防治感染1.一般治疗2.糖皮质激素（glucocorticoid,GC）根据病情以及对激素的反应行个体化使用①不甚严重的患者：糖皮质激素剂型：泼尼松或甲泼尼龙；给药途径：口服；起始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg体重；减药时间：病情稳定后2周或疗程8周内；减药速度：开始每1-2周减原剂量的10%，减至0.5mg/kg后速度更慢；理想维持剂量：泼尼松每日10mg。②重症患者：糖皮质激素剂型：甲基强的松龙；给药途径：静脉冲击；起始剂量：泼尼松500-1000mg/天；冲击时间：3天，必要时1周后可重复冲击后治疗：同上述病情不甚严重的SLE患者；理想维持剂量：泼尼松不超过10mg/天。不良反应如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测常用激素的等效剂量泼尼松5mg、甲泼尼