临床综述Clinicalreview面部皮肤鳞状细胞癌-BMJ

英国医学杂志中文版2017年1月第20卷第1期25皮肤癌几乎占到所有皮肤病的一半。随着老龄化人口增加，在英国，非黑色素瘤皮肤癌到2030年预计将增加50%1。而面部皮肤鳞状细胞癌是继基底细胞癌之后第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，其全球发病率不断上升，并随地理位置而变2，3。面部原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是一种起源于表皮或其附件的角质细胞恶性肿瘤，通常发生在日光暴露部位，如头颈部4。它可以局部侵犯，也具有局部淋巴结转移的潜力。这篇临床综述旨在提供一个概述，将聚焦于cSCC的诊断和管理。什么人得cSCC？超过80%的非黑色素瘤皮肤癌发生在60岁及以上人群5。发生率在澳大利亚最高——大约男性为每100000人中1035例，女性为每100000人中472例6。发病率的增加可能与更高水平的日光暴露、老龄化的人口增加、日晒床的使用增加，以及皮肤癌的检测水平提高有关7,8。表1列出了危险因素。光化性角化病与cSCC之间有什么联系？光化性角化病（也称日光性角化病）由上皮胶质细胞的非典型增生引起。据报道在英国年龄大于60岁的人群中其患病率是19%~25%14。它在成人常常表现为白皙皮肤的红斑性鳞片状斑疹，慢性日光暴露是主要危险因素。光化性角化病与cSCC很难区分，对于软的、有溃疡的、增长迅速的病灶应该临床综述Clinicalreview面部皮肤鳞状细胞癌Facialcutaneoussquamouscellcarcinoma来源：BMJ2016;352:i1513doi:10.1136/bmj.i1513ArifMAslampost-CCT(certificateofcompletionoftraining)fellowinMohsmicrographicsurgery,AnandNPatelconsultantdermatologistanddermatologicalsurgeonNottinghamNHSTreatmentCentre,QueensMedicalCentreCampus,NottinghamNG72FT,UKCorrespondenceto:[e-mail]陈佳佳译杜长征校北京肿瘤医院胃肠中心三病区你需要知道•原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是继基底细胞癌之后第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，其发病率不断上升。紫外线照射是cSCC发展的最重要危险因素。•cSCC通常发生于日光暴露的部位，最常见的有耳朵、脸颊和鼻部。•器官移植的受者发展为cSCC的风险很大。•高危表现包括肿瘤大小2cm、肿瘤深度4mm、位于耳朵或者唇部、组织分化差、周围神经或淋巴血管浸润，以及患者身体免疫抑制状态。•伴有清楚组织切缘的外科切除是大多数cSCC的治疗选择；Mohs显微外科手术对高危患者，发生在功能位和影响外观的部位有所帮助。来源与选择标准我们在PubMed上搜索关键字“cutaneoussquamouscellcarcinoma”和“facialsquamouscellcarcinoma”，采用了过去10年来最近的研究和综述文章。我们参考了英国皮肤病协会和苏格兰校际指南网站的相关指南。26英国医学杂志中文版2017年1月第20卷第1期临床综述活检来明确诊断。就单个病变而言，其进展为cSCC的几率很低，据估计年转变率在0.03%~20%15-17。但是，研究数据提示，约65%的cSCCs由既有的光化性角化病引起18。面部cSCC有何表现？面部皮肤鳞状细胞癌常常发生在日光直接暴露的部位，好发于头颈部（图1A~D），一项包含1219例澳大利亚cSCCs患者的头颈部解剖分布显示，最常见的部位依次是鼻部(20.0%)、脸颊上颌部(19.8%)和耳朵(18.2%)19。典型的表现是难以愈合的，常呈渐进性扩大的红斑性丘疹、斑块或溃疡20。与基底细胞癌典型的发亮外表和卷边相比，cSCC的边缘通常是外翻的。那些疼痛的、生长快的、接触出血的病变通常侵袭迅速，有更高的转移风险。框图1罗列了cSCCs的危险信号，表2提供了有相似表现鉴别诊断的相关信息。框图1面部原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的危险信号头部新发或转变的病灶有下列任一表现：•生长缓慢的鳞状红斑•角化硬结•疼痛、柔软、侵蚀或溃疡性病变•陈旧性结节快速增长角化棘皮瘤(图2)是一种与cSCCs相似的上皮性肿瘤，生长快速，易于形成火山口状的结节。有时它们可以自发复原。这种肿瘤在组织结构上很难与cSCC区分。如何确诊？在早期阶段，可能在临床上难以区分cSCC和肥厚性光化性角化病。怀疑cSCC病变的人群需要做全身的皮肤检查，尤其注意触诊头颈部区域以明确淋巴病变。任何过多的日光暴露史和免疫抑制史都应被记录。推荐所有怀疑cSCC的患者到医院皮肤科进行诊断性活检，通常进行的是穿刺活检或者切取活检，活检必须延伸到至少真皮中部网状层。这有助于评估周围神经侵犯、肿瘤分化情况和肿瘤深度。需要利用这些信息进行肿瘤分期和判断预后。什么是高危的面部cSCC？对高危cSCCs，肿瘤具有侵袭风险增加的临床和组织表现。全球都提出了自己的复发或转移风表1发生原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的危险因素危险因素累积的紫外线放射暴露免疫抑制状态慢性淋巴细胞白血病人类乳头瘤病毒（HPV）表皮松弛症（EB）着色性干皮病（XP）药物慢性炎症机制暴露导致嘧啶二聚体形成，能够导致DNA点突变，如果没有修复将导致恶性转化cSCC在实质器官移植受者中是最常见的皮肤癌，继发于避免免疫排斥而进行的免疫抑制疗法，移植后发病风险增加。发病率是正常人群的65倍；肿瘤更具侵袭性，主要发生在日光暴露造成日光损害的皮肤部位9多项研究报道，其发生cSCC的相对危险度是一般人群的8.6倍；这是宿主免疫功能损害的结果10HPV是cSCC的一个潜在危险因素，但是尽管有很多研究，但确切的联系还不清楚一些形式的EB与cSCC的发生相关，经常发生在皮肤慢性水疱、受伤和疤痕处患XP的患者发生非黑色素瘤皮肤癌的风险增加了大约10000倍，20岁以下患黑色素瘤患者风险增加2000倍11伏立康唑跟光敏性有关，成剂量依赖性在肺移植后增加2.6倍的风险发生cSCC12维罗非尼和达拉菲尼是选择性的BRAF抑制剂，可以增加转移性黑素色瘤的总体生存率。这些药物在角质细胞中反常的激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，导致cSCC，这经常发生在治疗的头3个月。老年患者风险增加，肿瘤可以发生在日光受防护的部位13对于在慢性炎症皮肤，cSCC的发病风险增加，这些炎症常常由伤疤、烧伤、慢性溃疡、窦道或者炎性皮肤病，如肥厚性扁平藓以及硬化萎缩性苔藓表2鉴别诊断和特征鉴别诊断肥厚性光化性角化病原位鳞状细胞癌（表皮内癌）角化棘皮瘤基底细胞癌脂溢性炎症性角质病非典型性纤维瘤Merkel细胞癌特征平坦的、鳞状的，通常比cSCCs小生长缓慢的、无痛性斑点或斑块，缺少框图1中列举的任何危险信号生长快速，肩状或漏斗状外观，有时候会复原毛细血管扩张的发亮病变伴卷边着色性病变伴外表典型凹陷生长缓慢的、无症状牢固红色或粉红色丘疹或结节，头颈部最常见生长快速的无痛性、牢固、无触痛、有光泽的皮肤着色结节英国医学杂志中文版2017年1月第20卷第1期27临床综述险增加的临床和组织病理表现，但并没有达成共识。美国癌症联合委员会(AJCC)21和美国国立综合癌症网(NCCN)22已经公布了高危cSCCs的评估和分类指南，可以用于区分高危和低危肿瘤。框图2列举了高危cSCCs的表现。有什么治疗方案？治疗旨在在完整移除肿瘤的同时，使功能和外观损害最小，治疗方案取决于肿瘤的风险（框图2）和合并症。英国国家健康与临床优选研究所（NICE）24推荐所有确诊的cSCCs求助于当地的皮肤多学科团队25。这个团队通常包括皮肤科医生、病理科医生、眼科医生、整形外科医生、耳鼻喉外科医生、肿瘤科医生、放射科医生、颌面外科医生、全科医生和专科护士。外科切除外科切除的目的是完整移除肿瘤。这就需要肿瘤边缘清晰可辨，当肿瘤界定不清（肿瘤边缘不清）时切除可能就会变得困难。肿瘤边缘需要通过组织学的鉴定，同时也要切除肿瘤周围指定的正常皮肤。通常推荐的边距在直径2cm分化较好和容易区分界限的低危肿瘤是4mm，在高危肿瘤是≥6mm。框图2高危的皮肤鳞状细胞癌21-23•肿瘤深度大于4mm，外延超过真皮或皮下脂肪•位于耳部或唇部•免疫抑制状态•周围神经或淋巴血管侵袭•分化不良•复发的肿瘤一篇包含12项观察性研究的系统性综述评估了外科切除侵袭性cSCC（1144例患者）后肿瘤的复发情况。结果发现局部复发率是0~15%(平均值5.4%，95%可信区间2.5%~9.1%)26。Mohs显微外科手术Mohs显微外科手术(MMS)，在20世纪30年代首次命名27，在保留组织的同时具有高治愈率。据报道，成功率在原发cSCCs为97%，在复发肿瘤90%~94%28。在此过程中，肿瘤被切除，边缘以颜色标记。切除的新鲜冷冻组织进行水平切片，外科切缘多数都要检测。标准的组织切片下，可以使边缘小于1%的部位可见化（图3A、B）。如果确定是肿瘤，将精准地小心去除深层组织，直到实现完全清除。这项技术对于高危cSCCs和影响外观、功能重要部位的病灶（比如眼周部位）有所帮助。MMS需要由经过特殊训练的皮肤科医生操作。图1面部原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的不同表现。(A)右侧内眦下，(B)左耳，(C)头皮背景性光损伤证据，(D)一个相对年轻患者的鼻尖部图2头皮中央大的生长快速的角化棘皮瘤28英国医学杂志中文版2017年1月第20卷第1期临床综述一项澳大利亚的持续10年包含1263例患者的病例系列综述，指出这项技术的5年复发率为3.9%，且有更高的肿瘤复发率（5.9%）和外周神经侵犯（8%）29目前，还没有比较传统或广泛外科切除和MMS治疗结局的前瞻性随机研究。放射疗法基础放疗是小的界限清楚的原发cSCCs的一个选择。对于那些虚弱的不适合做手术的老年患者，经常保留使用。但结局比外科手术差，并伴有更高的复发率。对于切缘不清和有周围神经或淋巴血管侵犯的患者，可以考虑进行新辅助放疗，以减少复发风险。其他治疗方案刮匙术和腐蚀术（电流干燥术）包括用一把钝的刮匙刮擦皮肤，可以实现从周围正常组织划定易碎的肿瘤组织。这在英国并不是传统的治疗方法，但偶尔会用在四肢和躯干表浅部位界限清楚的低危cSCCs上。这种方法不适合高危的cSCCs，但是经常被用来治疗多发性角化棘皮瘤以及维罗非尼、达拉菲尼相关的cSCCs。劣势在于缺少足够的组织来进行边缘分析。其他的治疗措施例如冷冻疗法、光动力疗法，以及局部治疗如氟尿嘧啶。咪喹莫特也有过报道，但由于证据，不足不应用于cSCC的治疗。这些治疗方法在光化性角化病和原位cSCC中应用更常见。在器官移植受体中，前瞻性和回顾性试验的研究数据提示，缩短免疫抑制持续的时间可能降低cSCC的发病率。面部cSCCs预后如何？对于大多数患者总体预后很好——总体5年治愈率大于90%，总体转移率2%~5%32。大量的病例报告已经被用来研究cSCCs的组织学特点——例如瘤体直径、浸润深度、皮下组织侵犯、分化不良的组织结构以及牵连的周围神经——这些跟复发、转移和死亡相关。许多研究已经表明肿瘤直径2cm有转移的高度危险，尽管其他研究建议把直径4cm作为预后的一个分界点。分化不良的肿瘤有33%的危险转移，免疫抑制的患者有更大的危险发生转移23-33。发生原位cSCC后，5年内再发非黑色素瘤皮肤癌的估计危险度为50%，3年再发SCC的危险度为18%，5年为30%34。患者应该多久随访一次？对于低风险的、轮廓清楚的、完全切除的cSCCs可以无需随访。图3(A)临床检查中，脸颊部眼框周围皮肤鳞状细胞癌；（B）Mohs显微外科手术治疗的大面积不可见的亚临床播散图4(A)前额中部大的皮肤鳞状细胞癌，(B)术后3个月患者前额几乎看不到疤痕将来需要研究的问题•对于在高危原发皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是否需要进行前哨淋巴结活检，这是否对患者的预后有益？•表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在c