诊断技术在肿瘤中的临床应用

诊断技术在肿瘤中的临床应用诊断技术在肿瘤中的临床应用•概述•病史和体格检查•实验室检查（肿瘤标记物）•影像学检查–B超诊断–CT诊断–MRI诊断–放射性诊断：PET-CT诊断•分子诊断实验室检查诊断•常规化验：血、尿、粪常规，血沉•肿瘤标记物(TumorMarker，TM)检测肿瘤标记物(TumorMarker，TM)概念•定义：是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。•意义：肿瘤患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。——中华医学会检验医学分会肿瘤标志物专家委员会理想的肿瘤标志物的特点①灵敏度高，能早期发现，早期诊断肿瘤；②特异性好，鉴别良恶肿瘤达到100％准确；③能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；④血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；⑤半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；⑥测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。肿瘤标志物的分类•胚胎抗原类•糖链抗原类•激素类•酶和同工酶类•蛋白质类•癌基因产物类肿瘤胚胎抗原类标记物•胚胎类抗原：如AFP，CEA等，是从肝癌、结肠癌的组织发现的，而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。–甲胎蛋白(AFP)–癌胚抗原(CEA)肿瘤胚胎抗原类标记物•甲胎蛋白(AFP)：–概述：AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。–参考值20ng/ml（RIA法）–临床意义：•原发肝癌80%AFP400ng/ml，原发肝癌近20%AFP正常•病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml肿瘤胚胎抗原类标记物•甲胎蛋白(AFP)：–内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高。–妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常–妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形肿瘤胚胎抗原类标记物•癌胚抗原(CEA)–CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低(5μg/L，吸烟者为15-20μg/L，6.5％可达20-40μg/L)。–l965年被发现时，认为CEA是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)也有较高表达。–参考值：15ng/ml（RIA法）肿瘤胚胎抗原类标记物•癌胚抗原(CEA)–临床意义•CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。•肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、结肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。•癌症越晚期，CEA越高•体积越大，CEA越高•转移者，CEA高肿瘤胚胎抗原类标记物•癌胚抗原(CEA)–临床意义•腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高•正常人吸烟者CEA升高•癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高肿瘤糖链抗原类标记物•糖链抗原类：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体，来识别的肿瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白–CA125–CA15-3–CA19-9肿瘤糖链抗原类标记物•CA125–最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。–参考值35U/ml肿瘤糖链抗原类标记物–临床意义：•卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标•其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌43%胰腺癌50%肺癌41%胃癌47%结/直肠癌34%乳腺癌40%•其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等•在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高•早期妊娠，也有CA125升高肿瘤糖链抗原类标记物•CA15-3–乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志物，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足–参考值28U/ml。肿瘤糖链抗原类标记物•CA15-3–临床意义：•乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值•其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等•肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%肿瘤糖链抗原类标记物•CA19-9–胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。–检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。–参考值37U/ml肿瘤糖链抗原类标记物•CA19-9–临床意义：•胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。•胃癌的阳性率50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%•其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等•某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等•CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义激素类肿瘤标记物•激素类:–正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群–这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜上皮细胞癌时HCG明显升高。酶和同工酶类肿瘤标记物•当机体某个部位发生肿瘤时,肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。•酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物，如患肝癌时γ-GT升高，患前列腺癌时PAP升高等蛋白质类肿瘤标记物•β2微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；•多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。癌基因产物类肿瘤标记物•癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤的发生。•癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如ras基因蛋白，myc基因蛋白，p53抑癌基因蛋白等。肿瘤标记物的临床应用价值•普查：–如果一种TM能满足上述“理想TM”标准的第1、2点，则该标志物可用于普查–实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到100％，从而使TM用于普查受到限制。•以癌胚抗原(CEA)普查一组结肠癌为例，发病率为37／10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只有26人。因此，这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。•某些TM用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白。肿瘤标记物的临床应用价值•用TM进行普查应考虑下列原则：–应十分清楚该肿瘤的发病率–该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤–该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效–测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好–普查所需费用能被接受。肿瘤标记物的临床应用价值•定位–TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性，–极少数的TM如前列腺特异抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特异性–这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。肿瘤标记物的临床应用价值•确诊–由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。–本周蛋白、AFP、β-HCG)和降钙素等有助于确诊。肿瘤标记物的临床应用价值•分期–大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小(如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关)或分期(如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓度)之间通常存在着关联–由于各期TM的浓度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿瘤。肿瘤标记物的临床应用价值•疗效监测–TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。–有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。–任何标志物半衰期显著超过“正常”半衰期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。肿瘤标记物的临床应用价值•疗效监测–虽然目前尚无一种能被普遍认可的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，但Beastall提出的方案是值得重视的：•无效：则浓度与治疗前相比下降＜50％；•改善：TM浓度与治疗前相比下降＞50；•有效：TM浓度与治疗前相比下降＞90％；•显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内肿瘤标记物的临床应用价值•疗效监测–治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：–浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；–浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；–浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。肿瘤标记物的临床应用价值•疗效监测–化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。–化疗、放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其他治疗方式。–并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM，为了确定何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后选择升高的TM作为监测指标。–即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可以作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。肿瘤标记物测定的影响因素•体内因素–肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。–风湿病时CAl9-9浓度可增高，–强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。–某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。–进行直肠检查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。肿瘤标记物测定的影响因素•体外因素–引起假阳性的因素•在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时，AFP、CA19-9，CEA和肿瘤多肽抗原及肾功能衰竭的β2-微球蛋白及CAl5-3、19-9、CEA和PSA水平均会升高。•有一些生理变化，如妊娠时AFP、CAl25、人绒毛膜促性腺激素和月经时CAl25也会升高。•在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。肿瘤标记物测定的影响因素•体外因素–引起假阴性的因素•产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。•细胞或细胞表面被封闭。•机体体液中一些抗体与肿瘤标志(肿瘤抗原)形成免疫复合物。•肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。肿瘤标志物的合理应用及注意事项•动态记录IM的浓度变化–TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。–某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月＞4μg/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月2-4μg/L)表示脑、软组织和皮肤转移。–每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(14-30d)进行重复测定。肿瘤标志物的合理应用及注意事项•定期测定TM浓度–应