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系统性红斑狼疮(SLE)课时目标•1.熟悉狼疮的病因病理。•2.掌握狼疮的诊断治疗。•3.了解狼疮的并发症。概念•一种表现有多系统损伤的慢性系统性自身免疫病。•血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。•病程以缓慢与急性发作交替为特点，•内脏损害，预后差。•我国患病率为0.7/1000至1/1000,•西方国家1/2000.•女性多见。尤其是20-40岁女性。系统性红斑狼疮多种自身抗体存在多系统损害病因•遗传•环境因素•雌激素遗传因素•为多基因病，多个基因在某种条件下相互作用，改变正常耐受性而致病。•单卵双胞胎发病率为40%。•双卵双胞胎为3%。•家族发病率为13%。•不同人种发病率不同。环境因素•日光、紫外线照射，使皮肤凋亡，新抗原暴露成为自身抗原。•药物（并屈嗪、青霉素胺、磺胺类药物）、化学试剂、微生物病原体也可诱发。雌激素因素•发病率女性高于男性。•在更年期前阶段为9；1，儿童及老人为3：1。发病机制•外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤.•致病性自身抗体•致病性免疫复合物•T细胞和NK细胞功能失调(一)致病性自身抗体•①以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；•②抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；•③抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；•④抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)，抗核糖体抗体又与NP—SLE相关。•(二)致病性免疫复合物•SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物(IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成，IC能够沉积在组织造成组织的损伤。本病IC增高原因有：•①清除IC的机制异常；•②IC形成过多(抗体量多)；•③因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。(三)T细胞和NK细胞功能失调•SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制cD4+T细胞作用，因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在。•NK细胞：自身免疫细胞•CD8+T细胞:表达CD8分子的T细胞致病性自身抗体IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体血小板减少抗红细胞抗体红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro)新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体神经精神狼疮致病性免疫复合物增高的原因有:清除IC的机制如补体受体或Fcγ受体异常或早期补体成分低下IC形成过多（抗体量多）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出病理改变炎症反应和血管异常可出现于任何组织器官免疫复合物的沉积抗体的直接侵袭血管壁的炎症和坏死继发血栓局部组织缺血和功能障碍受损器官的特征性改变是:•苏木紫小体:细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块•洋葱皮样改变:小动脉周围有显著向心性纤维增生,明显表现于脾中央动脉,以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性,而形成赘生物.临床表现•(一)全身症状•活动期患者大多数有全身症状。约90％的患者在病程中出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见，发热应除外感染因素，尤其是在免疫抑制剂治疗中出现的发热。此外•尚可有疲倦、乏力、体重下降等。(二)皮肤与黏膜•80％患者在病程中出现皮疹，损害呈多形性，以水肿型红斑多见。以颊部呈蝶形分布的红斑、盘状红斑、指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹，其中以颊部蝶形红斑、甲周红斑、指端远端下红斑最具特征性。另一种为斑丘疹，有痛痒感，可局限或泛发。•皮损消退后可出现表皮萎缩，色素沉着，角化过度。与SLE相关的特殊皮肤型红斑狼疮有•①亚急性皮肤型红斑狼疮：皮疹广泛，位于暴露部位，病变表浅，呈对称性，有时尚可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕；•②深层脂膜炎型：此型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节，但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐形。40％患者在日晒后出现光过敏，有的甚至诱发SLE的急性发作。浅表皮肤血管炎可表现为网状青斑，30％患者在急性期出现口腔溃疡伴轻微疼痛，40％患者有脱发，30％患者有雷诺现象。SLE皮疹多无明显瘙痒，明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制剂治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的SIE患者，若不明原因出现局部皮肤灼痛，有可能是带状疱疹的前兆。在免疫抑制和(或)抗生素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。(三)浆膜炎•半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液。(四)肌肉骨骼•关节痛是常见的症状之一，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见。常出现对称性多关节疼痛、肿。10％的患者因关节周围肌腱受损而出现Jaccot-d关节病，其特点为可复的非侵蚀性关节半脱位，可以维持正常关节功能，关节X线片多无关节骨破坏。可以出现肌痛和肌无力，5％～10％出现肌炎。有小部分患者在病程中出现股骨头坏死，目前尚不能肯定是由于本病所致，或为糖皮质激素的不良反应之一。(五)肾几乎所有患者的肾组织都有病理变化，临床表现差异大，可有无症状蛋白尿或血尿，高血压，甚至肾病综合征、急进性肾炎综合征等，晚期尿毒症。•(六)心血管•患者常出现心包炎，可为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎，但心包填塞少见。约10％患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常，严重者可发生心力衰竭导致死亡。可出现疣状心内膜炎，病理表现为瓣膜赘生物，与感染性心内膜炎不同，其常见于二尖瓣后叶的心室侧，且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST_T改变，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化，抗磷脂抗体导致动脉血栓形成。•(七)肺•可有胸膜炎，多为干性，也可有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低蛋白血症引起的漏出液。患者可发生狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，肺X线可见片状浸润阴影，多见于双下肺，有时与肺部继发感染很难鉴别。sLE所引起的肺间质性病变主要是急性和亚急性期的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功有色检查常显示弥散功能下降。•约2％患者合并弥漫性肺泡出血(DAH)，病情凶险，病死率高达50％以上。临床主要表现为咳嗽、咯血、低氧血症、呼吸困难，胸片显示弥漫肺浸润，血红蛋白下降及血细胞比容减低常是较特征性表现。对于临床症状不典型、鉴别诊断有困难的患者，在肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中发现大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺泡灌洗液呈血性，而无脓液或其他病原学证据，对于DAH的诊断具有重要意义。10％～20％sLE存在肺动脉高压，其发病机制包括肺血管炎、雷诺现象、肺血栓栓塞和广泛肺间质病变。(八)神经系统•又称神经精神狼疮。多在急性期或终末期出现。•各种精神障碍，如躁狂、幻觉、妄想等。•轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。存在上述表现，并除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断NILSLE。少数患者出现脊髓损伤，表现为截瘫、大小便失禁等，虽经治疗后往往有后遗症，脊髓的磁共振检查可明确诊断。有NP-SLE表现的均为病情活动者。引起NP_SLE的病理基础为脑局部血管炎的微血栓，来自心瓣膜赘生物脱落的小栓子，或有针对神经细胞的自身抗体，或并存抗磷脂抗体综合征。中枢神经受累者腰椎穿刺检查一部分颅内压升高，脑脊液蛋白量增高，白细胞数增高，少数病例葡萄糖量减少。影像学检查对NP—SLE诊断有帮助。(九)消化系统表现•约30％患者有食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻或腹水等，其中部分患者以上述症状为首发，若不警惕，易于误诊。约40％患者血清转氨酶升高（肝病），出现肝肿大，黄疽。少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，这些往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。有消化道症状者需首先除外继发的各种常见感染、药物不良反应等病因。•(十)血液系统表现活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和(或)血小板减少常见。其中10％属于coombs试验阳性的溶血性贫血。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。约20％患者有无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15％患者有脾大。(十一)抗磷脂抗体综合征（APS）•可以出现在sLE的活动期，其临床表现为动脉和(或)静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体不一定是APS，APS出现在SLE为继发性APS。•(十二)干燥综合征•有约30％的sLE有继发性干燥综合征并存，有唾液腺和泪腺功能不全。(十三)眼•约15％患者有眼底变化，如出血、视乳头水肿、视网膜渗出物等。其原因是视网膜血管炎。另外血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮主要症状的发生率症状发生率（%）疲劳发热消瘦关节痛皮肤损害肾脏病变胃肠道病变呼吸道病变心血管损害淋巴系统损害中枢神经症状80～100﹥80﹥60～95﹥80～50380.9～9846～5025～75(引自TextbookofRheumatology,3rd.,NewYork,1989)消化系统眼抗磷脂抗体综合征血液系统神经系统肺脏心血管肌肉骨骼皮肤粘膜浆膜炎肾脏全身症状干燥综合征SLE发热,乏力、疲倦、消瘦浆膜炎关节痛肌痛股骨头坏死肌肉骨骼神经精神狼疮(NP狼疮)精神障碍头痛意识障碍癫痫偏瘫呕吐NP狼疮的病理基础脑局部血管炎的微血栓心瓣膜赘生物的小栓子针对神经细胞的自身抗体抗磷脂抗体综合征蝶形红斑面部及躯干皮疹雷诺氏现象指掌部红斑盘状红斑特殊皮肤类型：亚急性皮肤性红斑狼疮:皮疹广泛,位于暴露部位,病变浅表,呈对称性,有时尚可形成疱状或大疱状,愈后不留瘢痕深层脂膜炎型:累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮,表现为皮下结节,但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐行。蝶形红斑盘状狼疮系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹手指血管炎系统性红斑狼疮：手指坏疽亚急性皮肤型红斑狼疮：鳞屑丘疹样皮疹亚急性皮肤型红斑狼疮：环形皮疹日晒后大疱样皮疹视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠消化系统•可以有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等，可以为首发症状。•肝功异常•急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，常是SLE发作和活动的信号。•与肠壁和肠系膜的血管炎有关。血液系统•贫血•白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少•血小板减少•无痛性淋巴结肿大•脾大抗磷脂抗体综合征血小板减少动静脉血栓形成习惯性自发性流产APS一般检查自身抗体补体狼疮带试验肾活检病理影像学检查血常规尿常规血沉抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体C3C4CH50诊断治疗预后MRICT实验室和其他辅助检查SLE50%代表SLE活动性抗核抗体谱抗核抗体抗dsDNA抗体抗ENA抗体rRNPSmRNPSSBSSA(一)一般检查•血、尿常规的异常代表血液系统和肾受损。血沉增快表示疾病控制尚不满意。(二)自身抗体•患者血清中可以查到多种自身抗体，它们的临床意义是SLE诊断的标记、疾病活动性的指标及可能出现的l临床亚型。常见而且有用的自身抗体依次为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体。•1．抗核抗体谱•抗核抗体(ANA)、•抗双链DNA(ds-DNA)抗体、•抗ENA(可提取核抗原)抗体。••(1)ANA：见于几乎所有的SLE患者，由于它特异性低，它的阳性不能作为SI。