轻度认知功能损害的诊断与治疗

轻度认知功能损害的诊断与治疗山东省立医院神经内科杜怡峰MCI的概念认知和认知功能障碍：认知是由感知觉、思维、注意和记忆活动所组成，是精神活动中最复杂的过程。认知功能障碍则是指认知功能受到不同程度损害的状态，主要包括：①记忆障碍，②定向障碍，③语言障碍（如找词困难，阅读、书写和理解困难）④视空间能力受损，⑤计算能力下降，⑥判断和解决问题能力下降。MCI的概念轻度认知功能损害：轻度认知功能损害（MCI）是指介于正常老化与老年性痴呆（AD）之间的临床状态，即患者所罹受的记忆降低程度大于其预期发生的年龄，但还不能满足目前临床上所接受的AD的诊断标准。当MCI患者被纵向观察时，与年龄配对健康组相比，他们以相当大的恶化率进展为临床上可能的AD；也就是说，MCI被认为具有发展为临床上可能的AD的高度危险性。MCI的流行病学MCI的患病率因诊断标准不同而差异较大，约在3%-20%不等。有关临床研究表明，符合MCI诊断标准的44%患者在3年的随访研究中转变为AD，平均每年的转化率为15%。MCI的神经病理学MCI患者表现为内嗅区皮层、海马等部位出现老年斑、神经元纤维缠结及神经元脱失；而非痴呆老龄脑，仅海马下脚出现神经元脱失，海马其他部位很少受累，而且内嗅区皮层不受累。MCI的异质性1、MCI是以记忆障碍为主的临床状态2、不是疾病实体3、潜在的不同生理和病理过程4、症状存在一定的差异5、疾病转归不同MCI的异质性分型1、遗忘型：患者以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完整，主要结局是发展为AD。2、非遗忘型：患者出现单个非记忆认知领域的损害，如单纯语言障碍、视空间功能障碍、单纯注意或动作和执行功能障碍。单纯语言障碍可进展为原发性进行性失语，其他可进展为额颞痴呆。3、多认知领域损害型：患者出现多个认知领域的轻度损害（如记忆、语言、注意、视空间能力等），但严重程度达不到痴呆的标准。这一类型可能进展为AD，也可能进展为VaD或其他痴呆。MCI的异质性转归：1、进展型（PMCI）2、稳定型（SMCI）MCI的症状特点1、明显的主观和客观的记忆减退；2、工作能力和效率下降；3、注意力减退，学习新事物能力下降；4、日常生活能力正常；5、未达到痴呆的标准。MCI的症状特点6、MCI还可伴有多种心理和行为异常，其中最常见的是抑郁，发生率达36％，其它表现依次有易激惹（35％）、焦虑（24％）、冷淡（19％）、激越（4％）以及错觉（1％）等。这些情感、行为障碍的出现可能是MCI患者发展成为痴呆的标志。MCI的诊断MCI诊断标准（美国Mayo神经病学研究所）①以记忆障碍为主，且有知情者证实②除记忆障碍外，其他认知功能相对完好或轻度受损③日常生活不受影响④达不到痴呆的诊断标准⑤能排除其他可引起脑功能衰退的疾病⑥总体衰退量表（GDS）为2-3级，临床痴呆量表（CDR）为0.5，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组的1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis痴呆评价量表（DRS）至少123分。MCI的诊断辅助检查1、量表检查：①一般认知功能检查使用MMSE；②语言功能检查使用Boston命名测验和受控词语联想测验（ControlledOralWordAssociationTest,COWA）;③概念推理能力检查采用WAIS-Ⅲ的相似性分测验；④结构运用能力检查采用WAIS-Ⅲ的积木图案分测验和Rey-Osterrich复杂图形测验；MCI的诊断⑤工作记忆检查采用WAIS-Ⅲ字母-数字排序分测验；⑥语言和视觉即刻和延迟回忆能力采用WMS-Ⅲ的逻辑记忆和视觉再生分测验以及Rey听觉词语学习测验；⑦执行功能检查采用连线测验A和B。这些测验针对在痴呆极早期易受累部位负责的认知功能，其评估MCI和临床。MCI的诊断2.生物学标记物检测：脑脊液(CSF)分析是诊断MCI的有效方法之一，MCI患者CSF中β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的变化与AD相似,即Aβ下降、tau蛋白上升。另外，高半胱氨酸、血红素氧合酶-1、低密度脂蛋白水平增高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率增加都预示着MCI转变为AD的风险加大。MCI的诊断3、神经影像学检查：有关研究显示，75%的MCI患者有海马萎缩，且海马萎缩越明显，向AD的转变率越高。而且，目前认为海马体积测量和质子磁共振波谱技术是区分老化、MCI与AD患者的最敏感工具。另外，PET检查发现MCI患者早期内嗅区皮质葡萄糖代谢有明显异常，而SPECT则发现MCI患者有后扣带回低灌注，这均预示AD发生的高危险性。MCI转化为痴呆的危险因素1、年龄：随着年龄的增高脑萎缩（尤其是前额叶和边缘叶）增加，这些部位与记忆、认知功能密切相关。2、教育程度：受教育程度、年限与记忆、认知功能呈负相关；受教育程度低的人发生记忆、认知功能障碍的时间早，且发生比例高。MCI转化为痴呆的危险因素3、血管性因素：血管性因素在非痴呆受试者的认知功能衰退发展中起着重要作用，高血压、高血脂、糖尿病等血管病相关危险因子可影响脑部组织的供血和功能，导致记忆认知功能的减退。4、性别：目前认为女性记忆认知功能的减退的发生率高于男性。5、精神疾病因素：抑郁状态可导致记忆认知功能的减退，且研究发现ApoE4基因同时与痴呆和抑郁症相关。MCI转化为痴呆的预测1、神经心理学预测：（1）1-4年中MMSE分值下降4分或4分以上，应作为阳性诊断的分界。（2）MCI转化为痴呆者认知损害主要集中在听觉词汇学习测验（反映学习和近记忆能力），词汇流畅性测验（反映记忆再现和语义记忆），分类、小标记、视觉推理测验（反映抽象思维能力），空间结构和连线测验（反映空间感知、执行功能）成绩差；以及延迟回忆困难。而发音、命名、注意等变化不明显。MCI转化为痴呆的预测2、分之遗传学预测：ApoE4基因携带者较非携带者发生认知功能障碍的危险性高2倍，且认知衰退速度较快。3、影像学预测：伴有海马、杏仁核萎缩的MCI患者易于进展为痴呆。MCI的治疗1、雌激素：大多数的观察研究报道了雌激素对认知功能有益，雌激素对女性记忆减退的治疗作用非常明确，有回顾性研究报告了绝经后妇女补充雌激素可显著减少阿尔茨海默病的风险；对年龄相关记忆障碍（AAMI）患者脑电图和心理测评方面的疗效，发现有显著的记忆方面的改善。MCI的治疗与同年龄未用雌激素替代疗法（ERT）者相比，停经后女性使用ERT者在名字回忆、即刻和延时段落回忆（WMS）和视觉图形回忆（BVRT）测验中表现明显好于前者。另外，和未应用ERT者相比，停经后女性使用ERT者在评估知觉速度、空间技巧、运动技巧、言语流利性、词语记忆和词汇量等一系列测验中具有较好的成绩。MCI的治疗相反，几个关于老年女性的观察研究并未发现雌激素应用对认知功能的有利作用。一项经邮函调查问卷评估在画时钟检查（CDT）中的表现，结果显示：这个单一的视觉结构测验报道的ERT在技巧和言语记忆方面，没有明显的改善作用。MCI的治疗2、谷氨酸受体调节剂作为对认知功能有效的一类药物，已有研究对这类药物进行了疗效评价。①米拉醋胺：应用整套认知和情感功能的测验，米拉醋胺在Pauli测验、字母划消测验，数字记忆、视觉记忆和综合反应测验，以及客观的满意度和情感变化测定中有显著的治疗效果。MCI的治疗②环丝氨酸：在用环丝氨酸（cycloserine）（1mg，5mg和15mg/BID）对与年龄相关的记忆损害（AAMI）患者治疗后发现其对认知功能无显著的改善。但在用环丝氨酸2周后有一些测验结果有改善，应用12周后这些改善又消失了，有可能表明发生了耐药。MCI的治疗3、神经营养药物神经营养药物是一类改善认知记忆功能的药物，与脑复康（吡拉西坦）类似的许多神经营养药目前在临床正广泛应用，这类药物可调节谷氨酰胺的功能，增加胆碱能的功能，从而起到改善认知记忆的作用。MCI的治疗动物研究显示，用吡拉西坦治疗后，可以增加海马区和额叶皮质的神经递质受体的密度，尤其对老龄鼠的影响更明显，从而改善认知评定成绩。临床研究显示，吡拉西坦对认知功能的改善是多方面的，但是对记忆功能的改善尤其显著，并且对痴呆、可疑痴呆及许多情况引起的记忆认知减退症状起到治疗作用，且用药时间越长，症状改善越明显。MCI的治疗4、胆碱酯酶抑制剂在1976年和1977年，由三个彼此无关的实验室先后报道发现AD病人大脑皮质和海马中，胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性明显下降，与正常同龄对照组的脑相比大约减少50％～90％。后在AD患者的大脑活检标本中，也观察到Ach合成能力、和ChAT的活性降低。MCI的治疗胆碱酯酶抑制剂（AchEI）可以增加AD患者脑内已减少的Ach含量，美国食品和药物委员会（FDA）已批准他克林和多奈哌齐（安理申）用于轻、中度AD的治疗。最近的一项日本方面24周多中心、双盲、安尉剂对照的研究就多奈哌齐对轻、中度痴呆的疗效和安全性作了评价，提示在认知状态的改善方面有明显的优越性，同时与对照组相比，没有明显的副反应发生。目前，FDA建议AchEI用于MCI的治疗，且AchEI延缓MCI向AD的转化亦有研究结果报道。MCI的治疗5、抗氧化药物（1）司来吉兰（Selegiline）：为一种单胺氧化酶抑制剂，是研究最多的抗氧化药。研究证明司来吉兰对改善AD各种症状具有一定作用，包括认知功能测验的成绩、日常生活活动和病理心理及行为的检测。MCI的治疗（2）维生素E和银杏制剂：是目前常用的自由基清除剂。银杏制剂既可作自由基清除剂，又可作单胺氧化酶抑制剂。银杏叶提取物，可以抑制细胞膜脂质过氧化反应，增强红细胞变形能力，降低过氧化脂质的产生，提高SOD的活性，抑制血栓的形成和抗血小板聚集。在老年阿尔茨海默型痴呆患者的研究中用银杏制剂（240mg/d）治疗3个月，发现患者的神经心理测试成绩显著改善。MCI的治疗6、单胺能促进剂由于肾上腺素能激动剂能够改善Korsakoff精神病患者的认知功能，而促使研究者开发单胺能促进剂治疗MCI。一项长期的疗效和安全性观察证实，都可喜（α2激动剂）对年龄相关记忆障碍患记忆有醒目的效果，安全性良好，同时可以改善注意力。但也有研究报告提示都可喜对老年人记忆损害的治疗效果不能令人满意。MCI的治疗7、麦角生物碱Co-dergocrine甲磺酸盐是二氢麦角克宁碱、二氢麦角克酊碱、二氢-α—麦角隐亭和二氢—β-麦角隐亭的结合物，它能直接作用于肾上腺素能、多巴胺和5-羟色胺受体。目前认为Co-dergocrine甲磺酸盐对年龄相关的认知功能减退具有改善作用。MCI的治疗8、神经肽类有报道在痴呆患者中血管加压素—一种垂体后叶激素的浓度下降。然而，血管加压素和血管加压素神经肽对认知功能的作用还不清楚。现已推测血管加压素的应用可能借助增加皮质的醒觉性而间接对记忆功能有作用。MCI的治疗9、非类固醇抗炎药推测非类固醇抗炎药（NSAIDs）可能有效地防止非痴呆患者的记忆功能损害，事实上在正常衰老脑中一些炎性物水平确有增高。然而，其他随后的研究未发现NSAIDs在具有痴呆危险或认知功能下降的老年人中具有保护作用。NSAIDs对MCI的确切作用还有持于进一步研究。