重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗

重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗广东省人民医院ICU曾红科一、重症患者IFI的流行病学（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率约占医院获得性感染的8～15%在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%IFI的发病率仍有明显升高的趋势在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.我院06、07年临床病原菌分布比例(%)49.4623.1228.8638.5521.6838.330102030405060GM-GM+FUN06年(N=3805)07年(N=4939)2006年全院前十位病原菌比例13%12%8%8%6%6%4%4%4%4%31%白色念珠菌大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞金黄色葡萄球菌溶血葡萄球菌嗜麦芽窄食寡养单胞菌胞曼不动杆菌粪肠球菌表皮葡萄球菌其它2007年全院前十位病原菌比例23%9%7%6%5%5%4%4%4%4%29%白色念珠菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌光滑球拟酵母鲍曼不动杆菌酵母菌属肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌金黄色葡萄球菌溶血葡萄球菌其它一、重症患者IFI的流行病学（二）ICU患者IFI的重要病原菌病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌(占40%～60%)近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39国家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)标本来源:身体各个部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,andsofttissue)fluconazole:1997.7.~2003.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株药敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol2005,43(12):58481997－2003年临床分离念珠菌及其他酵母菌140767株菌种分布(%)*菌种97－9819992000200120022003白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50热带念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61•ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39国家127中心。•JClinMicrobiol2005,43(12):5848NEMIS研究证明在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念NEMIS调研了7家SICU，4276病人—念珠菌血行感染比例调研结果:白念48％，非白念52％光滑念珠菌24%热带念珠菌19%白色念珠菌48%近平滑念珠菌7%未鉴定种属的念珠菌2%Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8一、重症患者IFI的流行病学（三）ICU患者IFI的病死率病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%～75%其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念等其它念珠菌尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因曲霉菌感染在院内感染中ICU占第二位，死亡率高！EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)621病例确诊(n=115)拟诊(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.86%100%80%0%40%80%120%OverallICUmortalityPatswithmalignancyICUmortalityPatswithoutmalignancyCrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,2004,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％一、重症患者IFI的流行病学（四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液ICU患者IFI的高危因素主要包括ICU患者病情危重且复杂侵入性监测和治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用器官移植广泛开展肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长体内留置导管中心静脉插管、TPN气管插管、气管切开、机械通气放置尿管、胃管引流管放置导管：治病还是致病？破坏皮肤屏障的保护作用损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会营养液输入会促进念珠菌生长几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起二、IFI常见病原真菌的特点真菌在生物界的地位—五界系统学说原核类——原核生物界（细菌，蓝藻）（KingdomMonera）生物单胞——原生生物界（KingdomProtista）真核类植物界（KingdomPlantae）粘菌门（Myxomycota）多胞真菌界（KingdomFungi）鞭毛菌亚门动物界（KingdomAnimalia）接合菌亚门真菌门子囊菌亚门担子菌亚门半知菌亚门真菌既非动物，也非植物什么是真菌？真菌(fungus,fungi)是一种真核微生物，属于独立的真菌界具有真正的细胞核和细胞器，无叶绿素，无根、茎、叶之分以吸收为营养方式（寄生或腐生）具有有性和无性繁殖真菌的形态结构为菌丝及孢子细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)真菌的结构麦角固醇角鲨烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰辅酶A细胞核细胞壁细胞膜真菌分类－按培养形态霉菌(mold)——组织内、培养基中均呈菌丝型生长—如曲霉属、毛霉属酵母菌(yeasts)——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。—如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属双相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数病原性真菌—如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等真菌的分类－按致病性病原性真菌（地方性真菌）•组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌•致病性强•地域分布：组织胞浆菌病—美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染率约为8.9%～15.1%*；副球孢子菌病—限于拉丁美州•呈双相型条件致病性真菌•曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隐球菌等•无明显地域分布China.CMJ2001;114(7):743-746真菌分类－临床习惯真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌有哪些特性？喜温暖潮湿不耐高温,耐低温紫外线和X线难以杀灭对化学药物敏感(2.5%碘酊、来苏儿、甲醛等)真菌与人类的关系如何？种类繁多（20万种以上）分布广泛绝大多数不致病不少对人类有益（工业、农业、医药、日常生活等）仅少数具有致病性，多为条件致病致病真菌自然界中真菌超过100000种致病者约300种，其中仅少数为常见致病菌类真菌：放线菌、奴卡菌、卡氏肺孢子虫等常见致病真菌真菌感染相关概念真菌致病的表现形式：机会性感染、侵袭性感染、真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌浅部真菌感染：表皮、毛发和甲床深部真菌感染：内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和粘膜相关名词：侵袭（蚀）性真菌感染；播散性真菌感染；系统性真菌感染；深部真菌病三、IFI定义IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者IFI的定义尚无统一定论，危险（宿主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定义的基础。四、重症患者IFI的诊断重症患者IFI的诊断分3个级别确诊IFI拟诊IFI临床诊断IFI四、重症患者IFI的诊断宿主因素临床特征组织病理学微生物学检查+++IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。（一）确诊IFI1、深部组织感染正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色）。2、真菌血症血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU,或定量培养菌落计数＞102CFU，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。（二）临床诊断IFI一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准++（三）拟诊IFI一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准+或（四）诊断IFI的参照标准1、危险（宿主）因素：（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗72-96小时仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群。①患者因素：a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。（四）诊断IFI的参照标准②治疗相关性因素：a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。b、药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。c、高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整