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治疗药物监测与给药个体化第一节治疗药物监测一、概述therapeuticdrugmornitoring，TDM：又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案TDM的使用，使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。TDM的临床意义使给药方案个体化诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案节省患者治疗时间，提高治疗成功率降低治疗费用避免法律纠纷药物体内过程与血液中的药物的关系名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L扑米酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围药物治疗中的误区误区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等等。只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。二血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10—20μg／ml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超过30μg／ml。药理作用与血药浓度的关系特例苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系血药浓度10～2020～3030～40＞40临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡血药浓度的区域划分（1）两线最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（MTC）（2）三区无效区治疗窗中毒范围（3）与治疗用药的关系三TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。（一）TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等（二）决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释取样1.样品性质(1)血浆(2)血清(3)全血(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等(二)取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测(四)血药浓度的测定方法光谱法色谱法免疫法1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物2.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。荧光偏振免疫法(FPIA)原理：系统光源(卤钨灯)发出不同波长的光,具有随机的空间方向。位于光源前面的干涉滤光片,只允许蓝光(481-489nm)通过,这部分蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光素,并使之跃迁到激发态,激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面的偏振荧光荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，可以自由转动，发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。荧光偏振免疫法(FPIA)在竞争性免疫结合过程中，参与反应的成份有抗体、病人的抗原以及荧光素标记的抗原。荧光素标记的抗原和病人的待测抗原(待测药物或激素)与抗体的结合位点竞争性结合。因此，当病人的抗原浓度高时，荧光素标记的抗原与抗体结合就少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测定每个样本的偏振值,利用标准曲线，可以计算出待测样本中药物或激素的浓度。微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate磷酸盐五TDM结果的解释对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案治疗方案调整(二)有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围血浆药物浓度与药效的关系治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度最小有效浓度有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。（三）掌握必要的资料首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。1.年龄2.体重、身高3.合并用药4.剂量、服药时间、采血时间5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等6.病人的依从性7.其他疾病的影响第二节给药方案临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定根据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（DL）