钠尿肽(BNP)在心衰诊断和治疗中的应用

BNP在心衰诊断和治疗中的应用傅国胜浙江大学医学院附属邵逸夫医院背景•心力衰竭是全球最重要的公共卫生问题,消耗了大量的公共卫生资源•我国心衰的发病率将持续增长，随着年龄增高，心衰的患病率显著上升达0.9％•在目前缺少有效手段预防CHF的的背景下,及时诊断与处理是解决这一问题的权宜策略•目前心衰诊断、危险分层、治疗目标均缺乏明确统一的标准•近年来的研究高度认同BNP可作为诊断心衰及危险分层客观生物标记，但用于指导心衰治疗尚缺乏足依据目前最常采用的心衰诊断标准——Framingham标准•至少2个主要标准或1个主要标准和2个次要标准次要标准需排除其他非心衰引起的，该标准敏感性较高，特异性较低。主要标准次要标准1.夜间阵发性呼吸困难2.颈静脉怒张3.肺部啰音4.心脏增大（胸片）5.急性肺水肿6.舒张早期奔马律（S3）7.右房静脉压大于16cmH2O8.肝颈反流征阳性9.治疗5天内体重下降大于4.5Kg1.双侧踝部水肿2.夜间咳嗽3.劳累性呼吸困难4.肝肿大5.胸腔积液6.肺活量下降1/37.心率大于120次/分名称敏感性特异性准确率Framingham85%58%标准心超（EF)70%77%55%Framinghamcritorial:两个主要标准或一个主要标准和两个次要标准CHESTinvest,2005目前最常采用的心衰诊断标准——Framingham标准关于BNP——钠尿肽家族时间发现20世纪50年代Gauer发现右心房扩张引起利尿和尿钠排泄1981年Debold心房中有一种小颗粒含利钠物质1982年NeedlemanandForssmann发现了ANP1988年Sudoh等发现了B型钠尿肽（BNP）1990年Sudoh等发现了C型钠尿肽（CNP）1991年Takei等在鳝鱼发现了第四种钠尿肽（血管钠尿肽VNP）1992-1999年SchweitzandSchirger分别在蛇和人体中发现(DNP)名称主要起源促其生成的刺激ANP（心房促尿钠排泄缩氨酸）心房心房膨胀BNP（B型促尿钠排泄缩氨酸）心室肌、心房、脑心室膨胀CNP（C型促尿钠排泄缩氨酸）内皮细胞内皮细胞坏死关于BNP——B型尿钠肽的发展•1988年日本学者在猪脑中发现一种功能与ANP相似但结构不同的肽类物质（BNP）。•随后发现外周循环中的BNP主要来源心脏，mRNA水平调节分泌。•2000年美国FDA批准BNP检测用于临床。•2001美国FDA批准重组BNP（奈西立肽）作为心衰的治疗药物。•2005年ACC/AHA慢性心力衰竭的治疗指南，在急诊时对临床诊断心衰不确定的患者检测BNP是非常有用的(Ⅱa,A)关于BNP——BNP基因•位于1号染色体短臂末端(1p36.2)，靠近ANP基因位点•3个外显子和2个内显子•主要表达在心室心肌•生理状态70%来源心脏（心肌），病理状态88%来源心脏。•少量表达于脑、肺、肾、肾上腺关于BNP——钠尿肽的分泌调节关于BNP——BNP肽链结构关于BNP——BNP的生物学特性ANPBNP肽链长度28aa32aa同源受体NPR-A,NPR-CNPR-A,NPR-C前体PreproANP151aaPreproBNP134aa激素原ProANP126aaProBNP108aa激素原储存心房颗粒主要由心室分泌主要循环片段NT-ProANPsNT-ProBNP(1-76)ANP(99-126)BNP(76-108)激素生物活性ANP(99-126)BNP(76-108)血浆半衰期3分钟21分钟释放激发因素心房壁牵张心室壁牵张合成地点心房心室生理作用促尿钠排泄、血管减压同ANP抑制RAS、醛固酮关于BNP——BNP生理作用关于BNP——BNP的清除一：NRP-C介导的胞吞和溶酶体降解①NRP-A:主要分布在内皮和大血管，亲和力：ANPBNPCNP②NRP-B:主要分布脑和血管平滑肌，亲和力：CNPANPBNP③NRP-C:主要分布血管内皮、平滑肌，亲和力：ANPCNPBNP心肌、肾上腺、肾脏二：神经内肽酶的降解（NEP）①体内分布广泛②肾脏肾近曲小管的刷状缘最为集中三：肾脏清除（较微弱）关于BNP——BNP血浆浓度影响因素•㈠生理决定因素：•①生理周期②年龄③运动④身体姿势⑤性别⑥激素水平⑦钠摄入量•㈡药物因素（检测基线BNP浓度，最好在用药前）•①利尿剂•②血管紧张素转换酶抑制剂•③肾上腺素拮抗剂•㈢心源性因素•㈣非心源性因素：肾功能、肺、中枢神经系统•1.是国际多中心研究（美国5个，欧洲2个）•2.总的入选1666人“因呼吸困难到急诊室”•3.研究进行时间1999-2000.BreathingNotProperly(BNP)MultinationalStudyBNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究预测可能是心衰的病人的基本特征资料因呼吸困难临床诊断可能为心衰特征lowintermediahighp(value)(0-20%)(21-79%)≥80lowvshighN721(46.9)427(27.8)390(25.4)Age,y58.5±17.167.8±14.670.23±14.8＜0.001Hypertension336(46.6)261(61.1)257(65.9)＜0.001Diabetesmellitus126(17.5)116(27.2)114(29.2)＜0.001COPDorasthma310(43.0)166(38.9)104(26.7)＜0.001Atrialfibrillation59(8.2)88(20.6)98(25.1)＜0.001Stableangina98(13.6)99(23.2)98(25.1)＜0.001Priormyocardialinfarction112(15.5)128(30.0)131(33.6)＜0.001PriorCABG51(7.1)57(13.3)60(15.4)＜0.001PriorCHF112(15.5)177(41.5)222(56.9)＜0.001BMI,kg/0.07m228.4±8.629.6±8.528.5±8.20.81(Circulation.2002;106:416-422.)BNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究预测可能是心衰的病人症状和体格检查因呼吸困难临床诊断可能为心衰特征lowintermediahighp(value)(0-20%)(21-79%)≥80lowvshighN721(46.9)427(27.8)390(25.4)Symptoms:Orthopnea307(42.6)277(64.9)297(76.2)＜0.001Paroxysmalnocturnaldyspnea290(40.2)267(62.5)274(70.3)＜0.001Fatigueorweakness484(67.1)341(79.9)296(75.9)0.002Physicalexam:Heartrate,bpm94±2292±2490±240.002Sbp,mmHg137±29142±30144±320.005Dbp,mmHg78±1678±2080±200.08Elevatedjugularvenouspressure50(6.9)116(27.2)199(51.0)＜0.0001Wheezing214(29.7)109(25.5)102(26.2)0.21Rales(anylungfield)168(23.3)223(52.2)309(79.2)＜0.0001Cardiacenlargement37(5.1)52(12.2)83(21.3)＜0.0001Thirdheartsound15(2.1)38(8.9)77(19.7)＜0.0001Hepaticcongestion33(4.6)58(13.6)117(30.0)＜0.0001Edema151(20.9)227(53.2)286(73.3)＜0.0001(Circulation.2002;106:416-422.)(Circulation.2002;106:416-422.)ROCBNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究名称敏感性特异性阳/阴性预测值阳性似然比ROC急诊临床49%96%91%/68%11.50.86BNP90%73%75%/90%3.40.90两者结合94%70%74%/93%3.20.93(Circulation.2002;106:416-422.)BNP与急诊临床诊断BNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究(Circulation.2002;106:416-422.)BNP的诊断准确率BNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究ED（high）确诊心衰心衰确诊非心衰BNP≥100pg/ml962BNP＜100pg/ml83ED（intermediate）确诊心衰心衰确诊非心衰BNP≥100pg/ml17092BNP＜100pg/ml3045ED（low）确诊心衰(误诊非心衰)心衰确诊非心衰（ED）BNP≥100pg/ml111BNP＜100pg/ml1231182(Circulation.2002;106:416-422.)BNP测定的临床意义——BNP国际多中心研究图a是非慢性心衰的患者图b为有慢性心衰的患者CHESTinvest,2005BNP测定的临床意义——BNP与心超（EF）诊断的关系ROCBNP测定的临床意义——BNP与心超（EF）诊断的关系名称敏感性特异性准确率阳/阴性似然比ROCFramingham85%58%2.57/0.39Critierial心超（EF)70%77%55%3.04/0.40.78BNP89%73%67%3.29/0.150.89两者结合82%综合临床97.3%心超、BNPFraminghamcritorial:两个主要标准或一个主要标准和两个次要标准CHESTinvest,2005BNP测定的临床意义——BNP与心超（EF）诊断的关系级别NYHA分级标准血浆BNP(pg/ml)正常人＜80Ⅰ心脏有病患但无明显症状，无运动限制95Ⅱ劳累时有轻度症状，休息时无症状221Ⅲ劳累时有严重症状，轻微劳动时有症状，休息时无症状456Ⅳ休息时有症状1006BNP测定的临床意义——BNP与NYHA心功能分级的关系ACCF/AHA关于BNP的指南20052009comments在急诊时对临床诊断心衰不确定的患者检测BNP是非常有用的。(Ⅱa，A)在急诊时对临床诊断心衰不确定的患者检测BNP或NT-proBNP是非常有用的，而且检测BNPandNT-proBNP对心衰的危险分层也非常有用。(Ⅱa，A)BNP可作为在收缩和舒张功能不全整体评估的一个重要指标。多次检测BNP指导心衰的治疗的价值还不是很确定(ⅡbC)多次检测BNP指导心衰的治疗的价值还不是很确定(ⅡbC)没有更新影响BNP浓度升高的疾病•一般肾功能不全•严重肾功能不全影响BNP浓度升高的疾病——BNP在CKD心衰诊断的价值•国际多中心研究（8个中心；D、A、It）•年龄在18–65岁的非糖尿病慢性肾功能不全。•随访时间≤7年。•排除：•⑴血肌酐大于6mg/dL(531mol/L)•⑵恶性肿瘤⑶肝脏、甲状腺、感染疾病•⑷肾病综合征（尿蛋白≥3.5g/1.73m2）•⑸器官移植⑹免疫抑制疾病⑺造影剂过敏⑻怀孕ClinicalChemistry53,No.7,2007BNPConcentrationsPredicttheProgressionofNondiabeticCKD:TheMild-to-ModerateKidneyDiseaseStudy影响BNP浓度升高的疾病——BNP在CKD心衰诊断的价值ClinicalChemistry53,No.7,2007BNPandGFR影响BNP浓度升高的疾病——BNP在CKD心衰诊断的价值纳入标准：同时检测BNP和血肌酐年龄大于18岁明确心衰状态（有/无）ICD-9-CM排除标准：心衰诊断怀疑的终末肾功能衰竭ICD-9-CM（包括：透