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难治性自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗河北医科大学第二医院血液科林凤茹自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系指各种原因刺激抗红细胞抗体的产生，导致自身红细胞破坏，寿命缩短的一种较常见但难根治的获得性溶血性贫血。AIAH原发性继发性抗体温抗体（重点介绍）混合型（温、冷抗体）冷抗体诊断：直接抗人球蛋白试验（Coombs试验，DAT）、冷凝集素（CA）和冷热溶血素（D-L抗体）检测。临床实践中约有20%左右的AIHA难治或复发，如何对难治性AIHA进行诊断和治疗AIHA的诊断贫血（正细胞或大细胞性）溶血性贫血（四高：高网织红%、高间接胆红素、高乳酸脱氢酶、高游离血红蛋白二低：低血红蛋白、低结合珠蛋白一增：骨髓增生尤以红系）外周血DAT及分型CA试验DAT-CA-CA+Coombs-AIHA（ES，全血细胞减少症）C3-DAT+CA+CA-IgG+C3-DAT+CA-CA+DAT+CA-或+IgG-DAT+CA-冷凝集素综合症（CAS）阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）温抗体型AIHA混合型AIHA伴血细胞减少Evans综合症伴中性粒细胞减少广义ES或免疫性全血细胞减少症外周血DAT及分型CA试验AIHA的诊断DAT及分型是诊断AIHA金指标。CA的检测亦不容忽视，由于阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）虽为冷抗体型AIHA（CAIHA）少见，一般不检查冷热溶血素（D-L抗体），如D-L抗体阳性，C3-DAT+,CA-应诊断PCH。AIHA的诊断对外周血DAT阴性而又疑为AIHA，可作骨髓单个核细胞DAT。龚增鸿发现：15例Coombs阳性AIHA，BM单个核细胞Coombs阳性13例；临床疑为AIHA而外周血Coombs阴性10例，BM单个核细胞Coombs阳性8例。AIHA的诊断龚增鸿观点：外周血和BM单个核细胞Coombs可互补。如BM单个核细胞Coombs阴性或无条件作BM单个核细胞DAT，对激素治疗有良效均可诊为Coombs-AIHA。AIHA的诊断观点：Lechner等诊断CAS，CA效价应1∶512。我们认为过于严格，一般CA作用最佳温度为0-4℃，随温度升高活性减低，20℃失去活性。有的CA30℃仍有活性凝集红细胞而溶血，也有的CA效价不高而活性强，作用温度幅度大，即所谓低效价高温幅的CAS，为此，诊断CAS，CA滴度1∶40即可。CAS常有Hb尿发作，酸溶血（Ham试验）阳性，应与PNH鉴别，作CD55/CD59。CAS表达正常。难治性AIHA的诊断皮质激素治疗3～4周，Hb不能上升至100g/L。皮质激素治疗有效，但随减量，Hb也随之下降。需泼尼松15mg/d（或相当剂量的其他皮质激素）才能维持稳定Hb（90～100g/L）。皮质激素治疗无效，二线治疗（切脾、达那唑、IVIG、环孢素A、利妥昔单抗、免疫抑制剂等）也无效。复发再治疗无效。冷抗体型或混合型或伴其他血细胞减少的AIHA（ES或全血细胞减少症）较纯AIHA难治。AIHA不是原发性而是继发性或伴其他溶血性贫血，或AIHA诊断有误。难治性AIHA的治疗1.继发性AIHA重点应在于原发病治疗。2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物。4.提高CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）数量和功能。5.靶向B淋巴细胞治疗。6.来氟米特（LFM）。7.其他。难治性AIHA的治疗1.继发性AIHA重点应在原发病治疗，如药物相关性应停药，肿瘤相关性可手术或化疗……。难治性AIHA的治疗2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。Lechner等建议二线治疗切脾为首选。病例：①一组28例AIHA切脾后50%CR/PR，2例CR5年，6例PR持续7年。②邢莉民等报道7例难治性AIHA/ES经皮质激素、达那唑、CsA、CTX、IVIG等治疗无效行剖腹直视手术切脾，结果CR和PR各1例，2例无效，3例复发。如患者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用利妥昔单抗。难治性AIHA的治疗3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物，如利妥昔单抗。难治性AIHA的治疗4.提高CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）数量和功能已知Treg占总CD4+T细胞数10%～15%，其数量减少和功能异常可致自身免疫性疾病的发生。难治性AIHA的治疗我院对20例AIHA患者用皮质激素治疗后CD4+T细胞、CD4+CD25+T细胞、CD4+CD25+/CD4+T细胞数量进行研究，发现治疗后均明显升高，Hb显著上升，网织红细胞降低。支持Treg在AIHA发病中的作用。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗B淋巴细胞在引起自身免疫性疾病中起主要关键作用。产生抗体引起多种自身免疫性疾病：如抗GPⅡb/Ⅲa抗体引起ITP，抗红细胞抗体引起AIHA，抗dsDNA抗体引起SLE，抗ADAMTS13抗体引起TTP，类风湿因子（RF）引起类风湿性关节炎，抗FⅧ抗体引起获得性血友病……。靶向B淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗临床上广泛应用抗CD20利妥昔单抗(美罗华，R)治疗各种难治性自身免疫性疾病。标准用法为375mg/m2，每周1次，4次。对W-AIHA85%左右有效，CAS52%有效。也可用100mg/周，4次，取得同样疗效。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗一组11例以标准R治疗（4例还加其他药物）8例CR，3例PR，随访604d仍处于CR/PR，提示疗效持久。用药后常在1周内血循B细胞明显下降，可持续6-12个月；R对B前体细胞影响大，作用可维持数月，待R被清除后，干细胞产生新的B前体细胞分化成熟才能补充和恢复血循B淋巴细胞。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗副反应主要发生在第1次输注，表现有血清病样反应（发热、皮疹、关节痛），常能耐受。较严重的为激活病毒，80%成人有JC病毒隐性感染，激活后可引发进行性白质脑病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也应重视，即使HBsAg-/HBcAb+者25%可再激活。HBV感染为我国多发病之一，建议用R前，查乙肝五项据情作HBV-DNA，如有HBV激活复制应先抗病毒治疗。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗引起对R耐药的可能机制：①低表达CD20。②有C3激活片段沉积或效应细胞FCrR多态性使R的抗体依赖性细胞毒（ADCC）受阻。③细胞表面高表达补体调节蛋白CD55/CD59，使R的补体依赖性细胞毒（CDC）作用减低。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗对R耐药者可采取下列措施：①多次小剂量R或增加R剂量。②用抗CD52阿仑单抗。③用新一代抗CD20单抗。难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗B淋巴细胞除产生抗体外，还可呈送抗原生成促炎症因子，引起克隆性细胞毒T淋巴细胞扩增等加重病情。故用R消减B淋巴细胞可一举多得。对用R无效未切脾者可切脾。用R后缓解复发者仍可用R。难治性AIHA的治疗6.来氟米特（LFM）为合成异唑衍生物类抗炎及免疫抑制剂，口服后在肠壁和肝内代谢为活性产物，抑制T/B细胞增殖和B细胞产生抗体。难治性AIHA的治疗7.其他血浆置换可快速清除自身抗体，缓解病情应与其他治疗合用。一切治疗均无效者可考虑行干细胞移植或大剂量CTX或联合化疗。冷抗体型AIHA如为CAS应保暖防寒，可用瘤可然或R，无效可考虑硼替佐米或抗C5单抗eculizumab。如为PCH以支持治疗和R为主。难治WAIHA治疗流程皮质激素难治性WAIHA切脾R难治或复发难治或复发小剂量激素、R切脾复发再以R治疗难治难治复发再治以R疗效不佳疗效不佳免疫抑制治疗或其他参考文献1姚尔固.特殊血液病诊断与治疗.北京，科学技术文献出版社，2002：17-422林凤茹，郭晓楠，任金海，等.血液科临床备忘录.2版，北京，人民军医出版社，2010：66-703LechuerKandJägerU.HowItreatautoimmunehemolyticanemiainadult.Blood,2010,116(11):1831-18364龚增鸿，周健，王小勇.骨髓单个核细胞Coombs检查在外周血Coombs阴性的AIHA中的意义.实用临床医药杂志，2010，14（7）：86,895邢莉民，付蓉，王化泉，等.切脾治疗难治和复发自身免疫性溶血性贫血和Evans综合症的临床疗效.中华内科杂志，2010，49（6）：517-5186王欣，林凤茹.CD4+CD25+T调节细胞与免疫性血液系统疾病.河北医药杂志，2010，32（18）：2576-25777MqadmiA,ZhengXandYazdanbakhahK.CD4+CD25+regulatoryTcellscontrolinductionofautoimmunehemolyticanemia.Blood,2005,105(9):3746-37488黄继贤，钱春艳，肖捷，等.自身免疫性溶血性贫血患者CD4+CD25+调节性T细胞的研究.中国现代医生杂志，2010，48（24）：26,489林凤茹.雷帕霉素在血液病中的应用.国际输血及血液学杂志，2006，29（3）：266-26910StasiR.Rituximabinautoimmunehemolyticdiseases:notjustamatterofBcell.SeminHeamatol,2010,47(2):170-17911Gea-BamaclocheJC.Rituximab-associatedinfections.SeminHeamatol,2010,47(2):187-19812TaylorRPandLindorMA.Antigenicmodulationandrituximabresistance.SeminHematol,2010,47(2):124-13213vanMeertenTandHagenbeekA.CD20-targetedtherapy:thenextgenerationofantibody.SeminHematol,2010,47(2):199-21014沈建华，王卫军，赵英娟，等.来氟米特联合小剂量环孢素治疗难治性AIHA18例.实用医药杂志，2010，27（6）：499