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非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）DerekYan22012年肺癌发病率●全球年估计值1–160万新病例（2008年数据）●美国年估计值2–226,160新病例●约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3●50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2012;62:10–293.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20124.●肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有138万人死于肺癌（占癌症总死亡人数的18.2%）1●美国2012年的估计值2–160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。美国癌症死亡原因首位050100150LungColorectalBreastProstate1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2012;62:10–29肺癌居于致死癌症首位肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌4●统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。●IIIB/IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低。●根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.8%。按阶段分类的非小细胞肺癌诊断0204060AllstagesLocalizedRegionalDistantUnstaged肺癌的死亡所有阶段局部区域远处无分期5估计的全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90发达国家全球新病例死亡人数6主动吸烟被动•烟量、年限、开始年龄•戒烟时间•纸烟风险比雪茄/烟斗高50%18岁以前关系密切肺癌的病因空气污染‒油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子‒石棉，无机砷，氡，铬，煤烟电离辐射‒自然界，医疗仪器产生的射线饮食与营养‒维生素A，β胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素‒原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素‒病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：20年的间隔7肺的解剖结构——大体结构左肺2叶，右肺3叶8肺的解剖结构——支气管分级和淋巴结分组颈下、锁骨上、胸骨颈静脉切迹淋巴结（右）上气管旁组（左）上气管旁组血管前组气管后组（右）下气管旁组（左）下气管旁组主动脉弓下组主动脉弓旁组隆突下组食管旁组肺韧带组肺门组肺叶间组肺叶内组肺段内组肺亚段组DetterbeckFC,etal.Chest.2009,136:2609肺癌的病理学分类——大体类型中央型，主支气管或叶支气管，肺门处肿块周围型，近周边部，与支气管关系不明显弥漫型，多个粟粒状结节，较少见10●小细胞肺癌(SCLC)–约占肺癌的1/5，恶性度高–发病年龄较轻（40－50岁）–多位于肺门附近的大支气管–生长快，侵袭力强–转移早–对放疗和化疗较敏感●非小细胞肺癌(NSCLC)–鳞状细胞癌squamous–腺癌adeno（包括细支气管肺泡癌BAC）–腺鳞癌(腺癌混杂亚型)–大细胞肺癌largecell–依不同组织学类型，表现不同–对放化疗敏感性较差肺癌的组织学分型小细胞肺癌正常肺组织肺腺癌正常肺组织肺鳞癌大细胞肺癌11*因为诊断标准的差异，总和不等于100%。GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.1997;858-911.dui18%小细胞肺癌40%腺癌15%大细胞癌肺癌的组织学分型非鳞癌非小细胞肺癌12●鳞癌–多发于大支气管，中央型多见–发病年龄较大–根据分化程度可分为高、中、低分化–高分化者可见角化珠、细胞间桥等鳞状上皮特征–预后差，化疗较不敏感●腺癌–女性多见–多发生于较小支气管上皮，周围型多见–分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌–历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化疗药物的出现，预后提高大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高肺癌主要组织学类型的特征13TraditionalviewAdenocarcinomaSquamousLarge-cell2004UnknownKRASEGFR2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification●个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。●非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌未知传统观点未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增14–早期肺癌症状隐匿，早期诊断困难，大部分患者发现时病变已进展–临床表现与部位、大小、类型、发展阶段、有无并发症有关–肺癌四大症状：•原发肿瘤引起的症状–咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等•肿瘤局部扩展引起的症状–呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等•癌肿远处转移引起的症状–头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等•肺外表现–激素、抗原、酶肺癌的诊断：临床表现15–影像学检查•胸部X线检查，胸部CT检查；PET；磁共振（MRI），支气管造影–组织细胞学检查•痰脱落细胞检查•胸腔积液者：胸水癌细胞，胸膜活检•CT引导下细胞学检查–组织活检•经气管镜肺活检•CT导向下，行经皮肺穿刺活检•胸腔镜，纵隔镜，开胸探查•颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检肺癌的诊断：客观检查1617●支气管镜&细针活检标本–标本小–可用于分子病理诊断的组织有限●手术切除标本●标本充足18肺癌的分期：TNM临床分期修订时间所依据病例病例的来源时间治疗方式特点第六版19975319例（其中4351例来自MDAnderson)1975-1988手术为主缺乏内部和外部评价标准第七版200967725例非小细胞肺癌（19个国家46个中心）1990-2000多种模式病例信息更全面，内部和外部评价标准更统一–UICC最新TNM分期标准第七版–2010年1月1日开始实施–是全球肿瘤研究和治疗领域的一件大事，是推动新一轮肿瘤诊断和治疗技术发展的重要指导性文件19肺癌的分期：TNM临床分期原发肿瘤（T）分期区域淋巴结（N）分期远处转移（M）分期Tx原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤Nx淋巴结转移情况无法判断Mx无法评价有无远处转移T0没有原发肿瘤的证据；N0无区域淋巴结转移M0无远处转移Tis原位癌T1a原发肿瘤最大经≤2cm，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小，不论是否累及主支气管N1同侧支气管或肺门淋巴结转移M1a胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）T1b原发肿瘤最大经2cm，≤3cm，其他同T1aM1b原发肿瘤对侧肺叶出现卫星结节；有远处转移（肺/胸膜外）T2a原发肿瘤最大径3cm，≤5cm；或具有以下任一种情况：累及主支气管但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；产生肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎N2同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移T2b肿瘤最大径5cm，≤7cm,其他同T2aT3原发肿瘤最大径7cm，或具有以下任一种情况：累及胸壁、横膈、纵隔胸膜、心包；距隆突2cm但未及隆突；产生全肺不张或阻塞性肺炎；原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节N3对侧纵隔和/或对侧肺门，和/或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移T4任何大小肿瘤，或侵及：心脏、食管、气管、纵隔、隆突或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节N0N1N2N3T1aIAIIAIIIAIIIBT1bIAIIAIIIAIIIBT2aIBIIAIIIAIIIBT2bIIAIIBIIIAIIIBT3IIBIIIAIIIAIIIBT4IIIAIIIAIIIBIIIBM1aIVIVIVIVM1bIVIVIVIV根据相应的TNM组合分为I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分为A和B期20肺癌的分期：TNM临床分期I期肿瘤小（≤3cm），不累及其他部位II期肿瘤较小（≤7cm），仅累及附近的区域淋巴结DetterbeckFC,etal.Chest.2009,136:26021肺癌的分期：TNM临床分期肿瘤大（≤3cm）但仅限于一侧肺，但可累及纵隔或对侧的区域淋巴结肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官，或发生全身其他部位的远处转移III期IV期2231%III期38%IV期24%I期7%II期FryWA,etal.Cancer.1996;77:1949-1995.肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期23最重要的预后因素之一：体力状态评分ECOG(WHO)评分评分卡氏评分正常活动0100正常、无症状和体征有症状，但几乎完全可自由行动190能进行正常活动，有轻微症状和体征80勉强可进行正常生活，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常活动或工作有时卧床，但白天卧床时间不超过50％260偶尔需要扶助，但大多数时间可自理50常需人帮助或医疗护理需要卧床，卧床时间白天超过50％340生活不能自理，需要特别护理和帮助30生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险卧床不起420危重，需住院积极支持治疗10病危，临近死亡死亡50死亡24活检病理报告2425非小细胞肺癌诊断标准样式●右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）——IV期●c右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）——IV期25●p右肺上叶腺癌T2N1M0——IIb期26总结●非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右确诊时已是晚期●中早期患者首选手术切除，但大部分患者均会复发，一旦复发即为晚期患者●个体化治疗的前提是获取NSCLC患者的肿瘤组织–小活检：气管镜、肺穿刺（细胞学NO）–大活检：手术切除、锁骨上淋巴结活检非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）DerekYan28–肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。–住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。–早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54肺癌的经济负担门诊化疗9%门诊化验2%门诊就诊35%住院49%门诊处方4%急诊就诊1%29●早期NSCLC–治愈为目标–防止复发/转移–促进恢复–避免治疗的长期不良健康影响–选择获益的患者目标通过治愈或延缓病变进展来延长生存期缓解症状改善生活质量最大限度地减少治疗所带来的不良反应晚期NSCLC提高生存为目标缓解症状预防并发症提高生活质量延长生存期治疗目标30–多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度提高治愈率。–规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科专家顾问团经讨