非霍奇金淋巴瘤诊断和治疗讲课

非霍奇金淋巴瘤概述非霍奇金淋巴瘤(NHL)为位于免疫系统的包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆增殖.流行病：我国在肿瘤中的排行男性9位，女性10位症状和体征NHL在全身任何器官都可以发生。淋巴结：为最常见的首发临床表现，约占全部病例的60%～70%，尤以颈淋巴结肿大最为常见(49.3%)，其次为腋窝、腹股沟淋巴结(各占12.9%12.7%)淋巴结肿块大小不等常不对称、质实有弹性多无压痛。低度恶性淋巴瘤时淋巴结肿大多为分散无粘连，易活动的多个淋巴结而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，进展迅速者，淋巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤粘连，并可能有局部软组织浸润压迫、水肿的表现。例如纵隔、肺门淋巴结肿块可致胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合征等临床表现腹腔内(肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结)肿块可致腹痛腹块肠梗阻输尿管梗阻肾盂积液等表现。症状和体征结外症状：咽环，胃肠道黏膜下淋巴组织，肝脏，骨髓，颅内。有些类型的非霍奇金淋巴瘤特别是T细胞淋巴瘤易有皮肤的浸润结节或肿瘤。蕈样霉菌病及Sézary综合征是特殊类型的皮肤T细胞淋巴瘤还有一种类型的结外淋巴瘤，即鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤，曾被称为“中线坏死性肉芽肿”、“血管中心性淋巴瘤”，临床上最常见的首发部位为鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃体。由于淋巴瘤可从淋巴结(浅表及深部)及各种不同器官的结外淋巴组织发生，在其发展过程中又可侵犯各种不同组织器官，故其临床表现可非常复杂而多样化。不同组织类型的淋巴瘤也常有其临床特点全身症状：发热，盗汗，体重下降诊断实验室检查(血常规、生化、LDH、β2微球蛋白、乙肝DNA)骨髓穿刺及活检B超、X线、CT、MRI、PET（假阴性，如边缘B，外周T等）、脑脊液、内镜及内镜超声病理细针穿刺淋巴结活检欧美主要类型NHL分布比例DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）30.6%FL（滤泡型淋巴瘤）22.1%MZL（边缘带淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）6.7%MCL（套细胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T细胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%JaffeES.2001B细胞肿瘤前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（急性前B淋巴母细胞白血病）成熟(外周)B细胞肿瘤慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B淋巴细胞白血病淋浆细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤（±绒毛状淋巴细胞）毛细胞白血病浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤MALT型淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（±单核细胞样B细胞）滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤-纵隔大B细胞淋巴瘤-原发鞘膜积液淋巴瘤Burkitt`s淋巴瘤/Burkitt细胞白血病T细胞和NK细胞肿瘤前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（急性前T淋巴母细胞性白血病）成熟(外周)T细胞肿瘤前T淋巴细胞白血病T颗粒淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV+)结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合征间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型外周T细胞淋巴瘤,无其他特征血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型NHL按照临床特点和治疗策略分类高度侵袭性淋巴瘤前体T/B细胞淋巴瘤Birkitt’s淋巴瘤Birkitt’s样淋巴瘤惰性淋巴瘤滤泡型淋巴瘤小细胞淋巴瘤淋巴结边缘带淋巴瘤结外边缘带淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤侵袭性淋巴瘤弥漫大B细胞套细胞淋巴瘤间变大T细胞外周T细胞3组的中位生存时间：7年、2.5年、1年分期及分级Cotswold调整后AnnArbor分期分期病变累及部位Ⅰ病变仅累及单一的淋巴结区Ⅱ病变累及横膈同侧两个以上淋巴结区Ⅲ横膈两侧2个以上的淋巴结区受侵犯Ⅳ病变疑侵犯多处淋巴结及以外的部位Ⅹ大肿块＞10cmE结外播散或单发结外侵犯A/BB组：体重减少＞10%，发热，盗汗惰性B-NHL的特点•为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；•初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；•具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；•初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；•往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。惰性B-NHL的治疗•惰性B-NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；•滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25％，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。•例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤抗生素治疗局限性粘膜相关淋巴瘤手术或放疗小细胞淋巴瘤福达拉宾为主的联合方案优于烷化剂为主的方案。低度恶性NHL化疗该型病程缓慢存活长（通常8-10年）大多数诊断时即为广泛病变化疗可使肿块暂时缩小但不能达到治愈加大化疗剂量未见疗效提高自身骨髓移植也未取得明显成功化疗取得一定控制后，可长期使用α干扰素大都可耐受3年，无病存活明显延长滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN2004I/II期:放疗±化疗或观察II期伴巨块，III~IV期:视治疗指征而定，观察或治疗治疗指征巨大肿瘤脏器功能受累伴症状继发性血细胞减少6个月内持续进展患者要求滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN2004参加临床试验单药或联合化疗局部姑息放疗美罗华±化疗SCT推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案美罗华苯丁酸氮芥CTXCVP±美罗华福达拉宾±美罗华FND±美罗华CHOP±美罗华美罗华治疗惰性NHL已经明确单药治疗复发和难治的低度恶性NHL单药治疗初发的低度恶性NHL新近的临床研究结论美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP)维持治疗美罗华在B细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cellinCLLDLBCL/MCLFLLPCcellofWMPlasmacellofMMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD20美罗华在复发惰性NHL中的疗效P0.05,multivariateanalysis.McLaughlinP,etal.SeminOncol.1999;26(suppl14):79-87.CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤随机CHOPx4–6CHOPx4–6+美罗华CR,PR随机HDT+ASCT2xCHOP+/-美罗华+标准干扰素维持2xCHOP+/-美罗华+强化干扰素维持2xCHOP+/-美罗华+标准干扰素维持CR,PRHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)60岁患者60岁患者MALT淋巴瘤1983年Isaacson与Wright教授首次提出黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的概念除回肠末端Peyer’s结外，在胃肠道没有淋巴组织，经反复感染，人体自动免疫而产生获得性淋巴组织，在抗原刺激下，基因发生突变，形成MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤这些观察引深到肺、唾液腺、甲状腺、泪腺、眼眶、结膜、咽、气管、胸腺等部位。过去假性淋巴瘤诊断绝大多数为该型，少数为淋巴组织反应性增生MALT结外边缘区淋巴瘤临床特点具有从黏膜到黏膜的特点，可到远处黏膜，但很少累及深层如胃肠道转移到甲状腺、腮腺黏膜等预后较好，骨髓浸润罕见局部治疗即可控制该肿瘤胃MALT淋巴瘤特点典型的免疫表型CD20+,cyclinD1-，bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-；病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关；约90％的患者，抗HP治疗有效；约10％表达t(11;18)(q21;q21)基因异位产生的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。t(11;18)(q21;q21)的作用机制表达产生AP12-MALT1融合蛋白；AP12-MALT1表达胞核BCL10异常表达激活NF-kB途径细胞增殖；病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情。原发胃的MALT淋巴瘤的治疗N=47抗HP治疗(n=29)手术(n=16)放疗(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治疗失败(%)5(17.2%)00复发(%)1(4.2%)10中位随访(月)24(2-74)46.5(12-120)35.5(26-86)85%的患者到CR的时间（月）12(2-33)WorldJGastroenterol,2004January15;10(2):223-226结论原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80％的早期患者获得完全缓解；早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004III/IV期治疗：单药或联合化疗＃放疗＃化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗※手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期:HP（+）抗HP抗生素治疗＃HP（–）抗HP抗生素治疗或放疗（20－30Gy)III/IV期:视治疗指征而定，观察或治疗治疗指征有巨块胃肠出血脏器功能受累伴症状6个月内持续进展患者要求＃t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期患者：局部放疗，剂量为20－30Gy或手术切除IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原则，可选择局部放疗或化疗LefrereF,Leukemia2002,16:587-593套细胞淋巴瘤的特点具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解率10%~50%中位生存期2.5~3年，5年生存率20%高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解率和延长无事件生存期中高度恶性NHL的化疗20多年前已了解包括阿霉素联合化疗方案如CHOP可使40%大细胞型淋巴瘤长期缓解或治愈80年代以后提出COMLA、m-BACOD、ProMace-MOPP等所谓第二代方案和MACOP-B、ProMACE-CytaBOM等第三代治疗方案90年代以来前瞻性研究提示长期生存率无显著性差异目前认为CHOP方案仍是中高度NHL的标准方案通常CHOP方案每3周1周期，共6-8周期，应在CR后至少再加2周期弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。在欧美国家，DLBCL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而中国的发病率缺乏确切的统计资料。DLBCL可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为60~64岁，男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有B症状，骨髓累及的发生率为16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约超过30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004•Ⅰ/Ⅱ期无不良预后因素：CHOP×3~4+局部放疗•Ⅰ/Ⅱ期有不良预后因素或有巨块：CHOP×6~8+局部放疗Ⅲ/Ⅳ期：CHOP×6~8+美罗华•其他以蒽环类为基础的方案。•若睾丸、鼻窦和CNS受累，应鞘注或头部放疗。危险因素：年龄60，LDH升高，ECOG2-4分，III/IV期，结外病变1复发或难治DLBCL的挽救治疗ICE（异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙）DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）MINE（美斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，足叶乙甙）ESHAP（足叶乙甙，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂）miniBEAM（卡莫司丁，足叶乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥）骨髓移植R-CHOP与CHOP的