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血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性TTTT细胞细胞细胞细胞淋巴瘤研究现状及挑战淋巴瘤研究现状及挑战淋巴瘤研究现状及挑战淋巴瘤研究现状及挑战安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科肿瘤内科肿瘤内科肿瘤内科顾康生顾康生顾康生顾康生概述�血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)是一种相对常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，病程呈侵袭性，具有特征性的病理和临床表现，预后不良。�REAL分类和WHO分类均将其作为一种独立的疾病。侵袭性TTTT细胞非霍奇金淋巴瘤主要类型�外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheralT-celllymphoma,unspecified,PTCL-U）�血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angio-immunoblasticT-celllymphoma,AITL）�皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤�肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-typeT-celllymphoma,ETTL)�鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤�肝脾T细胞淋巴瘤�特殊类型的PTCL概述�老年多见，急性起病，全身淋巴结肿大，伴有明显的免疫学异常，病理为淋巴结正常结构破坏、多形性炎性浸润、小血管及滤泡树突状细胞增生。�在现有的治疗手段下，中位生存期不超过3333年，预后不良。�无标准的化疗方案。�完全缓解(CR)(CR)(CR)(CR)后行自体造血干细胞移植(ASCT)(ASCT)(ASCT)(ASCT)可获得较好的疗效。�免疫调节和免疫抑制剂治疗后，可能有效。�分子靶向治疗是改善不良预后的重要方向。流行病学�发病率占PTCL的15-20%，占所有NHL的1-2%。�我国占NHL0.8-4.6%，占PTCL的3.9-12.9%。�发病中位年龄59-65岁。�男女比例约为1:1。病因�发病机制仍未明确。�感染因素：EBEBEBEB病毒，HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6、7777、8888，HBCAgHBCAgHBCAgHBCAg，HIVHIVHIVHIV等。�免疫缺陷及免疫紊乱相关。病理�淋巴结中可见多形细胞浸润；�组织中可见分支状内皮血管增生；�滤泡外滤泡树突状细胞(FDC)(FDC)(FDC)(FDC)增生，尤其围绕血管分布；�组织中大BBBB细胞多被EBVEBVEBVEBV感染。病理分型（根据淋巴结组织形态）�IIII型：淋巴结结构完整伴增生的淋巴滤泡；�Ⅱ型：淋巴结结构破坏伴退化的淋巴滤泡和FDCFDCFDCFDC增生；�Ⅲ型：淋巴结结构完全破坏且淋巴滤泡消失。病理分型的意义�AttygalleAttygalleAttygalleAttygalle等对31313131例AITLAITLAITLAITL患者组织特点的持续观察中发现，组织淋巴滤泡增生主要见于疾病的初期和CRCRCRCR后复发，同时发现部分患者组织特点有从IIII～Ⅲ型的进展过程，推测3333类组织特点分别代表了疾病进展的过程。病理�间质细胞高表达VEGFVEGFVEGFVEGF，可能与AITLAITLAITLAITL血管增生相关。�我们检测小样本结果：AITLAITLAITLAITL组织中VEGFVEGFVEGFVEGF高表达及MVDMVDMVDMVD高水平。免疫表型�AITLAITLAITLAITL肿瘤细胞起源于生发中心的CD4CD4CD4CD4阳性ThThThTh细胞。�通过免疫组化和单细胞的分子生物学，证明肿瘤细胞表达CD10CD10CD10CD10、CD4CD4CD4CD4、BCL6BCL6BCL6BCL6、CXCL13CXCL13CXCL13CXCL13和PD-1PD-1PD-1PD-1。这些都是ThThThTh细胞的标志。免疫表型�CXCL13CXCL13CXCL13CXCL13是与滤泡ThThThTh细胞抗原传递和迁移过程有关的重要趋化因子，已经证明此标志在ThThThTh细胞和肿瘤细胞中表达。�2009200920092009年美国国家癌症综合网(NCCN)(NCCN)(NCCN)(NCCN)指南将CXCL13CXCL13CXCL13CXCL13作为该疾病的一项诊断标志，由此可见其重要性。克隆和细胞遗传分析�很多AITLAITLAITLAITL患者中可以发现单克隆或者寡克隆的TTTT细胞群，但仅存在于CD4CD4CD4CD4阳性ThThThTh细胞，这再次证明AITLAITLAITLAITL的细胞起源。�NelsonNelsonNelsonNelson等对22222222例AITLAITLAITLAITL患者进行细胞遗传学检查，常见的异常为5q+(555q+(555q+(555q+(55％))))、+21(41+21(41+21(41+21(41％))))、3q+(363q+(363q+(363q+(36％))))和6q-(236q-(236q-(236q-(23％))))，+5+5+5+5异常常与+21+21+21+21同时存在。�ThomasThomasThomasThomas等应用高通量的基因芯片技术，首次报道在AITLAITLAITLAITL患者中发现11q13+(1311q13+(1311q13+(1311q13+(13％))))，因为在该位点上存在基因周期蛋白D1D1D1D1，推断可能其为该疾病的主要的遗传学异常之一。EBEBEBEB病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染•通过原位杂交(ISH)技术发现50％～90％的AITL患者存在EBV编码RNA(EBER)阳性B细胞。•EBV在该疾病中发病中的意义，Dunleavy等认为患者感染EBV可能不是由于患者的免疫缺陷所继发，而是该疾病的发病原因。临床表现临床表现临床表现临床表现•多见于老年人，年龄60-65岁。•男女发病率几乎相等(男性占58％-67％)。•大部分患者诊断时AnnArbor分期为Ⅲ～Ⅳ期(81％-97％)。•多有B症状(64％-85％)。临床表现•淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤瘙痒、皮疹。•多数患者可有自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、多发性血管炎、多关节炎等。实验室检查•贫血•Beta-2微球蛋白增高•多克隆高免疫球蛋白血症•嗜酸性粒细胞增多•骨髓受累治疗•标准的治疗方案尚未确立。•由于该疾病的发病率低，病例少，尚缺乏大样本的循证医学研究。化疗•皮质激素单药•治疗有效率在50%左右，中位生存期在25月左右。•可选择用于PS状况差者。化疗•COP或CHOP联合方案•病例报道中，绝大多数采用COP或CHOP联合方案治疗。•治疗有效率在60%左右，中位生存期约30月左右，高于皮质激素单药的疗效，生存期似有延长。•PS状况较好者可选择该联合方案。•复发率达56％，仍不能作为标准方案推荐，需要探索新的治疗方法。化疗•20例AILT患者治疗均采用以CHOP方案为主的化疗，其他治疗包括DICE、ESHAP、Hyper-CVAD方案及自体造血干细胞移植，随访5-69个月，全组中位生存期为20.2个月（5～69个月），1、2、3年无病生存率分别为67％、33％、11％，8例处于持续缓解状态，占全组的40％，分别生存63、47、27、24、24、12、5、1个月。化疗•AITL患者23例，其中21例接受治疗。初次治疗17例予CHOP样或CHOP方案，4例予左旋门冬酰胺酶＋博莱霉素＋地塞米松＋长春地辛方案；化疗后予受累野照射每组各1例，予自体造血干细胞移植巩固治疗每组各1例。复发后予ICE、DHAP或Pr0MAcE／CvtaBOM方案化疗。维持治疗采用干扰素或联合沙利度胺治疗者5例，采用西达苯胺者3例。化疗•结果：CHOP样方案组7例获CR，8例获PR；含左旋门冬酰胺酶方案组1例获CR，1例获PR。21例患者中位生存27（2.9～51.1）个月，3年、5年总生存率分别为44％、29％。化疗后90％患者出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，33％患者出现肺部感染，1例患者发生带状疱疹。化疗•最近欧洲骨髓移植协作组(EBMT)对146例AITL患者行大剂量化疗加ASCT方案的回顾性研究(平均随访时间为31个月)，2年和4年生存率(0S)分别为67％和59％。复发率分别为40％和5l％。•分析发现移植前状态是影响患者预后的最关键因素，当移植时患者处于CR时，2年和4年的0S率为81％和78％，无进展生存率(PFS)分别为70％和56％；而处于部分缓解(PR)时，2年和4年的OS率分别为60％和47％，PFS分别为42％和30％。化疗•如果患者处于难治(RD)或难治复发(RR)状态时，其2年和4年的0S和PFS比前面更低，分别为38％／25％和23％／23％。•移植前处于CR时的0S和PFS明显高于其他组。化疗•吉西他滨：•阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤活性。单药或联合其它药物用于PTCL一线或补救治疗有效。•吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHLCR为15%，PR为50%。•2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松用于复发难治T-NHL的二线治疗。化疗•Pralatrexate（10-脱氮氨基蝶呤）：•新型叶酸拮抗剂，与还原叶酸转运子-1具有很强的亲和力，能优先在癌细胞聚集。主要副作用是血小板减少和口腔炎，大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解。•23例复发难治T-NHL患者接受该药治疗，54％患者有反应，8例获得CR。•109例可评价的复发难治的T-NHL患者，29例肿瘤体积缩小。免疫抑制剂•环孢素A：•免疫抑制剂，可以抑制T细胞的活化以及IL-2、IL-3、IL-4、TNFα等细胞因子的表达。•Advani等报道12例患者服用环孢素A，3例CR，5例PR，总有效率为67％。•4例复治患者，服用环孢素A后，2例CR，1例PR，1例PD。•对传统化疗失败者，环孢素A可作为选项进行研究。免疫调节剂•干扰素•个案报道，有效率不高，缓解期短。靶向治疗•贝伐单抗及沙利度胺•个案报道：采用贝伐单抗治疗一例难治性AITL。贝伐单抗配合强的松治疗后，获得CR，并维持疗效10月。•个案报道：沙利度胺治疗AITL有效。靶向治疗•Alemtuzumab(阿仑单抗)•是一种人源化的CD52单克隆抗体，通过与淋巴细胞膜表面的糖蛋白CD52结合而发挥抗肿瘤作用。•报道治疗包含AITL在内的PTCL，CR约70%左右，一年无进展生存率为43%-54%。•由于骨髓抑制和免疫抑制，感染风险大，导致治疗相关的死亡。靶向治疗•地尼白介素-2•一种由白喉毒素与rIL-2组成的作用于表达IL-2R的肿瘤细胞的重组融合蛋白，1999年美国FDA批准用来治疗难治皮肤T细胞淋巴瘤。•有报道治疗复发或难治的T-NHL患者27例，CR6例，PR7例，中位无进展生存期6个月靶向治疗•Romidepsin：组蛋白去乙酰化酶抑制剂•Ⅱ期单臂单药开放试验：治疗复发难治PTCL，ORR38%（17/45）和26%（34/130），CR/Cru13%（17/130），中位至CR/CRu时间为4个月（2～9个月），中位反应持续时间未达到，最长反应持续时间是26个月，中位随访8.2个月，16/17（97%）未出现进展。•2011NCCN推荐为二线治疗选择靶向治疗•组织中存在被EBV感染的大B细胞，并且认为其可能是该疾病的重要原因，从而推测利妥昔单抗可能对该疾病具有一定的治疗效果。•近期有报道R-CHOP治疗有EBV感染大B细胞AITL，结果表明：R的加入并未显示治疗的受益。预后•AITL属侵袭性淋巴瘤，患者诊断明确时，大多数已处于晚期。•通过现有的治疗方法，虽然CR率明显提高，但易复发，5年0S为30％-35％，中位生存期36个月。预后•目前并没有公认的预后指数。•文献中报道该疾病的预后因素包括：临床表现、AnnArbor分期、血红蛋白水平、遗传学异常等。•NHL中的得到广泛使用的国际预后指数(IPI)并不适用于本病。预后•Zhao等研究发现患者的无事件生存率(EFS)和0S不仅与肿瘤细胞的VEGF-A成正相关(P=0．O0078／P=