妊娠合并甲状腺功能减退症

妊娠期甲状腺功能减退症运城市中心医院赵泽燕2015-4-23主要参考文献妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠期甲状腺功能相关指标参考值临床甲状腺减功能退症亚临床甲状腺减功能退症低甲状腺素血症甲状腺自身抗体阳性产后甲状腺炎妊娠期甲状腺毒血症碘缺乏甲状腺结节和甲状腺癌先天性甲状腺功能减退症妊娠期甲状腺疾病筛查甲状腺一个蝶形的小器官，位于气管前方它是身体的主要调控者，影响各主要脏器功能在人类和哺乳动物，甲状腺激素是维持正常生长发育不可缺少的激素，特别是对神经系统和骨骼系统发育尤为重要胎儿甲状腺的发育第五周胎儿甲状腺开始发育第十周开始有功能第12周开始独立有功能，胎儿血清中可检测到T3，T4和TSH第26周胎儿甲状腺功能完全建立妊娠26周前胎儿需要的甲状腺激素主要依靠孕妇，及时筛查有助于及时补充。甲状腺激素的产生原料：碘甲状腺球蛋白合成：碘离子的有机化TSH与受体结合发挥作用（TRAb）碘离子↓甲状腺过氧化物酶TPOAb碘↓与甲状腺球蛋白络氨酸（TGAb）一碘络氨酸和二碘络氨酸↓T3，T4三种抗体都是IGg，都可以通过胎盘，甲亢或甲减对胎儿的影响和抗体是否阳性密切相关。自身免疫甲状腺疾病相关抗体TPOAb自身免疫性甲状腺病的标志性抗体诊断桥本甲状腺炎的金标准Graves病的佐证TGAb自身免疫性甲状腺病的标志性抗体往往同TPOAb一同存在TRAb用于Graves病的诊断和鉴别诊断用于Graves病复发甲减：TPOAb+TGAb甲亢：TPOAb+TGAb+TRAb推荐指南级别介绍强力分度推荐强度涵义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐。有很好的证据，能够改善健康的结局，利大于弊C不推荐或不作为常规推荐，有很好的证据，能够改善健康的结局，但利弊接近均等。D反对推荐。因为证据不够有力或对于健康结局，弊大于利I反对推荐。缺乏证据或证据质量差，或证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊内容◆妊娠期甲状腺激素变化概述◆妊娠期临床甲减疾病介绍◆妊娠期亚临床甲减疾病介绍◆妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗◆总结妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化血清甲状腺激素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘II、III型脱碘酶增加肾脏对碘清除率增加TGB对妊娠期甲状腺激素水平的影响◆TBG在排卵后第20天增高，20-24周达高峰，维持到产后数周◆TBG水平是非妊娠期1.5-2.0倍◆血清TT3和TT4增高◆血清TT4是非妊娠期1.5-2.0倍hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响妊娠期甲状腺功能的生理改变妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）小结妊娠期甲状腺激素产生和代谢发生变化妊娠期甲状腺激素水平高和非妊娠期相比有明显改变临床甲状腺功能减退的定义甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢不足综合征。妊娠期临床甲减发生率高于非妊娠期对照组美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3-0.5%，国内的研究报告患病率是1.0%00.20.40.60.811.2妊娠第4周妊娠第8周妊娠妇女非妊娠对照组妊娠期临床甲减增加妊娠不良结局的发生风险◆妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响◆Abalovich等的研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%。◆Leung等报告，其发生在妊娠期高血压的风险增加22%◆Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高妊娠不良结局包括流产、早产及死胎妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低92949698100102104106108全量表IQ评分动作性IQ评分甲减（未治疗组）对照组p=0.005p=0.03p=0.006p=0.01魏氏儿童智力量表评分纳入62例甲减妊娠期妇女，与之相匹配的124例对照组，临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的推荐级别：A妊娠期临床甲减损害后代神经智力发育增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压的风险证据肯定，必须给予治疗推荐2-3推荐级别：A妊娠期临床甲减必须接受治疗推荐指南：妊娠期临床甲减必须接受治疗。妊娠期临床甲减接受治疗后对儿童智力发育无影响9698100102104106108110112全量表IQ评分言语性IQ评分甲减（治疗组）n=12对照组n=20魏氏儿童智力量表评分p=0.9p=0.9p=0.8p=0.3接受治疗的临床甲减孕妇的胎儿无需额外监测当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和会危害胎儿智力发育。因此，它们的胎儿也无需额外的监测措施。诊治疾病的前提-----正确认识妊娠期临床甲减的诊断标准如果血清TSH＞10mIU/L，无论FT4是否降低，也诊断为临床甲减推荐2-1推荐级别：A妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期参考值的上限（97.5th)，血清FT4＜妊娠期参考值下限（2.5th）推荐2-2推荐级别：B滕卫平课题组血清TSHmIU/LT1期T2期T3期0.13-3.930.26-3.50.42-3.85血清FT4pmol/L12.0-23.3411.2-21.469.8-18.2甲状腺功能、抗体：固相化学发光酶免疫分析法（ICMA法）试剂盒：美国DPC公司中国指南推荐的参考值血清TSH在诊断中的应用◆妊娠早期TSH参考范围应低于非妊娠人群30-50%◆正常人TSH参考范围：2.5-5.0mIU/L◆部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH参考值范围上限血清TT4/T4在诊断中的应用◆FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用。◆TT4增加浓度稳定，约为非妊娠期的1.5倍◆国际上推荐使用TT4评价甲状腺功能◆低T4血症的诊断：TSH正常(0.3-2.5mIU/L)，TT4低于100nmol/L小结临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的，必须接受治疗（A级证据）。妊娠期临床甲减接受有效治疗后对儿童智力发育无影响，无需额外监测妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期参考值的上限（97.5th)，血清FT4＜妊娠期参考值下限（2.5th）。如果血清TSH＞10mIU/L，无论FT4是否降低，也诊断为临床甲减妊娠期亚临床甲减发生率高于非妊娠组01234567妊娠第4周妊娠第12周妊娠第20周妊娠期妇女非妊娠妇女亚临床甲减发生率（%）P=0.80P=0.00P=0.02P=0.02P=0.10流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究亚临床甲减增加妊娠不良结局和后代神经智力发育损害的风险◆妊娠妇女亚临床甲减增加妊娠不良结局和后代神经智力发育损害的风险◆但由于循证医学证据不足，对TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，指南概不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。推荐3-2推荐级别:I推荐级别：I妊娠期亚临床甲减增加流产发生率0246810121416亚临床甲减TSH正常组流产发生率（%）国内研，2011，纳入756例孕早期妇女。TSH水平升高显著增加亚临床甲减孕妇后代智力和精神运动发育减低的风险亚临床甲减孕妇后代智力和运动发育评分均显著减低102104106108110112114116118120智力运动发育临床甲减孕妇后代（n=18）对照组（n=36)贝利量表评分P=0.008P＜0.001中国，2010,1268例孕妇妊娠期亚临床甲减的诊断标准妊娠期亚临床甲减的诊断标准：◆血清TSH＞妊娠期参考值的上限（97.5th)，血清FT4在正常范围内（2.5th-97.5th）推荐3-1推荐级别：A小结◆亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经发育智力损害的风险◆L-T4治疗可显著提高亚临床甲减孕妇后代智力◆妊娠期亚临床甲减的诊断标准：血清TSH大于妊娠期特异参考值上限（95th），血清FT4在正常参考值范围内（2.5th-97.5th)妊娠期临床甲减的治疗目标妊娠期临床甲减治疗的TSH目标：孕早期：0.1-2.5mIU/L，孕中期：0.2-3.0mIU/L，孕晚期：0.3-3.0mIU/L◆一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达上述治疗目标推荐2-4推荐级别：A妊娠期临床甲减推荐选择L-T4治疗妊娠期临床甲减选择L-T4治疗不给予三碘甲状腺原氨酸或者干甲状腺素片治疗推荐2-5推荐级别：A妊娠期亚临床甲减合并TPOAb阳性者推荐给予L-T4治疗对于TPOAb阳性的亚临床妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗一项RCT研究表明对于孕9周亚临床甲减合并TPOAb阳性妇女给予L-T4治疗，会减少妊娠不良结局另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，流产、早产减少推荐3-3推荐级别：B妊娠期临床甲减L-T4完全替代剂量2.0-2.4ug/Kg/d非妊娠临床甲减妊娠临床甲减1.6-1.8ug/Kg/d妊娠期临床甲减的用药剂量和方法◆根据患者的耐受程度，尽快达标◆对于严重程度临床甲减患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常◆合并心脏疾病患者需要缓慢增加剂量L-T4的起始剂量：50-100ug/d妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同L-T4的剂量可能小于临床甲减可以根据TSH升高程度给予不同剂量L-T4推荐3-4推荐级别：B妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量◆TSH＞特异参考值上限50ug/d◆TSH＞8.0mIU/L50ug/d◆TSH＞10.0mIU/L75ug/dL-T4起始剂量可以可以根据TSH升高程度选择，根据TSH治疗目标调整L-T4剂量母体对甲状腺素需要量的增加发生在妊娠4-6周所以，正在接受治疗的甲减妇女妊娠后L-T4剂量需要增加，大约增加30-50%特殊人群需增加更多L-T4由于甲状腺切除或碘131消融术引起甲减者可能需要更多L-T4甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量推荐级别：B推荐2-7◆临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量应增加25-30%，根据上述学轻功TSH治疗目标及时调整剂量◆美国波士顿一项RCT研究显示最简单的办法是：每周额外增加2天的剂量。◆这种方法可以尽快有效地防止在T1期发生低甲状腺素血症临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？◆已患临床甲减孕妇，需要将血清TSH控制在0.1-2.5mIU/L水平后怀孕◆临床甲减妇女在计划怀孕前，需通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复正常◆具体治疗目标：血清TSH＜2.5mIU/L，更理想的目标是＜1.5mIU/L推荐2-6推荐级别：B妊娠期TSH水平影响L-T4剂量的增加研究结果显示，临床甲减孕妇，计划怀孕前TSH不应超过1.2mIU/L妊娠期临床甲减的监测临床甲减孕妇孕前半期（1-20周）监测频度应是1次/4周在妊娠26-32周应该检测一次甲状腺激素水平妊娠前半期血清TSH水平监测：1次/4周优于1次/6周推荐2-8推荐级别：B临床甲减孕妇产后L-T4降至孕前水平临床甲减孕妇产后L-T4水平应降至孕前维持剂量，并需要在产后6周复查TSH水平，调整L-T4水平妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致产后6周体内TSH水平应将至孕前水平，增加的L-T4也应当相应减少推荐2-9推荐级别：B妊娠期甲状腺疾病疾病筛查筛查对象：全面筛查？高危人群筛查？筛查时机：孕前？孕早期？筛查内容：TSHFT4TPOAb？TSH+FT4TPOAb？妊娠期甲状腺疾病的高危人群（家族史，自身免疫性疾病，甲状腺结节，35岁以上，BIM大于40）筛查筛查高危人群30-80%人漏诊成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于筛查高危人群推荐11-1推荐级别：A推荐11-2推荐级别：B指南推荐孕前和孕早期筛查甲状腺指标推荐11-3推荐级别：B根据我国的国情，指南支持国内本有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女进行甲状