生物医用高分子材料

生物医用高分子材料高分子六班刘一凡李苏王彦金吕明哲代楚盈1.生物医用材料的发展概况公元前5000年，20世纪30年代,50年代，60至80年代,人工牙齿少数医用材料，有机玻璃硝酸纤维素透析膜用于血液透析，有机硅聚合物被广泛应用。生物医用材料的生物相容性研究90年代，组织工程材料的出现标志着医学将走出组织器官移植的范畴，步入制造组织和器官的新时代纳米粒子药物，纳米微囊药物的提出20世纪90至21世纪初人工替代或修复用高分子材料(狭义)药用高分子2.生物医用高分子材料分类高分子医疗器材和制品功能修复材料人工器官材料医药包装用高分子材料高分子薄膜包衣和控释膜材料高分子药物的载体材料药理活性的高分子药物组织工程材料医用黏合和缝合高分子材料3.医用材料的基本要求人体环境对高分子材料的作用，主要有以下几种形式：1)体液引起聚合物的降解、交联和相变化；2)体内的自由基引起高分子材料的氧化降解反应；3)生物酶引起的聚合物分解反应；4)在体液作用下，高分子材料中的添加剂溶出，引起性质的变化；5)血液、体液中的类脂质、类固醇及脂肪等物质渗入高分子材料，使材料增塑，强度下降。基本要求(1)在化学上是隋性的，不会因与体液接触而发生反应。(2)对人体组织不会引起炎症或异物反应(3)不会致癌(4)县有良好的血液相容性，不会在材料表面凝血(5)长期植入体内，不会减小机械强度(6)能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性。(7)易于加工成需要的复杂形状医用材料体外使用医用材料体内使用医用材料一般只同皮肤接触，要求无毒、无刺激，不会引起皮肤过敏、癌变等，此外，在日光、化学试剂的消毒过程中不会变质。会与体内组织、细胞、血液和体液等长期接触，除了要满足以上条件，还要具备组织相容性、耐生物降解性和血液适应性组织相容性机体与外来物的相容程度，要求材料不会被生物体排异；体内组织不会受材料影响而发生变。化学惰性高分子材料如聚四氟乙烯、聚硅酮等；类似氨基酸高分子如聚乳酸、聚羟基乙酸等1）高分子材料植入对组织反应的影响a材料中渗出的化学成分对生物反应的影响添加剂、杂质、单体、低聚物以及降解产物等，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单体有较强毒性，硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等毒性渗出物较少。b高分子的生物降解对生物反应的影响c材料的物理形状等因素对组织反应的影响2）高分子材料在体内的表面钙化3）高分子材料的致癌性材料的大小、形状、孔度、表面平滑等因素，一般来说，植入物体积越大、表描越平滑，造成的组织反应越严重；当植入材料是大体积薄片时，容易出现肿瘤，比薄片上穿孔要高出一倍，而海绵状、纤维状和粉末状，几乎不产生肿瘤。出现钙化合物的表面沉积的现象，是导致高分子材料失效的原因之一。一般被植个体越年轻，越容易发生钙化；多孔材料比无孔材料钙化严重。固体致癌性（异物致癌性），只要植入的材料是固体材料而且面积大于1cm2，无论材料种类、形状以及本身性质，都有致癌的可能性。血液适应性凝血问题往往是高分子植入失败的关键因素，也是医用高分子材料首要解决的问题。当材料表面同血液接触后，不会导致血液结构和成分改变，产生溶血和凝血现象。可能发生血栓的原因：1.血管壁特性和状态发生变化；2.血液的性质发生变化；3.血液的流动状态发生变化。血栓的形成防止血小板粘附：与表面能有关；与材料的含水率有关；与材料表面的疏水亲水平衡有关；与材料的表面电荷有关；与材料的光滑程度有关。人工替代或修复用高分子材料人工心脏建立前景•心脏病、癌症和脑血管病已成为威胁人类生命的三大疾病,而心脏病居首位,世界每年有数百万人死于心脏病。对严重心脏病的治疗,一是移植他人的心脏,二是移植人工心脏,他人心脏来源困难,成功的可能也较小,人们寄希望于人工心脏。1.人工心脏研究的历史1953年Gibbons将体外循环应用于临床，心脏机利用滚筒泵挤压泵将血泵出，犹如自然的搏血功能进行体外循环。而人工心脏的血泵恰是受此启发而开始研究的。1957年美国Kolff和Akutsn将聚乙烯基盐制成的人工心脏植入人体内生存了半个小时，以此为开端展开了世界性人工心脏研究。1985年日本及前联邦德国均设立了专门研究中心1964年Kolff利用人工心脏使小牛生存24小时。1.人工心脏研究的历史1966年DcBakey将人工心脏用于瓣膜置换病例，辅助数小时。1968年开始临床研究，1969年动物实验生存几率为40天。同年Cooley进行了第一个临床病例植入一时性完全人工心脏，后因合并症死亡。1973年后，动物实验成活率迅速上升。1982年，美国盐湖城犹他大学医学中心人工心脏研究小组为患者植入完全人工心脏使其存活112天。2001年7月世界首个完整人工心脏AbioCor移植成功（由钛合金和Angioflex的聚醚型聚氨酯塑料制造）人工心脏的材料高分子材料一直是人工循环的主要应用材料。针对人工心脏的特点聚酯类有较好的应用前景，例如最近研究较多的聚乌拉坦（聚氨基甲酸乙酯）就具有耐用、弹性好、抗老化、顺序性好、组织相容性好的特点。人工合金对人工心脏也作出了较大的贡献，如镍钛合金曾经作为人工心脏瓣膜、心室，其坚固性、轻质、表面光滑性非常适于人工心脏。近来有人做成镍钛锆合金，其优越性能更为突出。金属材料中，钛合金材料的生物相容性较好。聚氨基甲酸乙酯（乌拉坦）现阶段人工心脏问题人工心脏是由微机电动机带动的机械泵。人工心脏的泵体材料的选择是关键，硅橡胶容易老化，其他如聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃等高分子材料易造成凝血现象。人工心脏的要求1.增加材料表面的光洁度，减小血小板等血液成分在表面凝聚，防止血栓生成。2.使材料表面带有负电荷，通过静电排斥作用防止带负电荷的血小板凝集。3.适当提高高分子材料的亲水性，以提高材料的血液相容性4.通过化学反应，在材料中引入具有抗凝血效果的肝素结构。5.制备微相分离结构的高分子材料。（聚醚型聚氨酯）？？？？？微相分离材料就是相分离的尺寸在微米的数量级以下。生物膜就是微相分离材料，主要成分是一种磷脂，由亲水和疏水两部分组成，亲水在表面，疏水朝向膜，蛋白质镶嵌在中间。这种生物膜的血液相容性很好。特点是分子结构部是由软链段和硬链段两部分组成的，在分子间有较强的氢键和范德华力。聚醚软段聚集形成连续相，而由聚氨酯组成的硬链段聚集而成的分散相微区，分散在连续相中。多相材料抗凝血机理：覆盖控制模型血浆蛋白质的吸附为材料表面的微相结构所控制，亲/疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附在不同的微区。这种特定的蛋白吸附层结构不会激活血小板表面的糖蛋白，血小板的异体识别功能就体现不出来，从而不会发生凝血。6.聚离子络合物(PolyionComplex)是另一类具有抗血栓性的高分子材料。它们是由带有相反电荷的两种水溶性聚电解质制成的。例如美国Amicon公司研制的离子型水凝胶Ioplex101是由聚乙烯基苄基三甲基铵氯化物与聚苯乙烯磺酸钠，通过离子键结合得到的。这种聚合物水凝胶的含水量与正常血管相似，并可调节两种聚电解质的比例，制得中性的、正离子型的或负离子型的产品。其中负离子型的材料可以排斥带负电荷的血小板，有利于抗凝血。人工肾2.人工肾（血液渗析器）血流透析液肾的主要功能是过滤和排泄血液中的代谢产物和有毒物质，调节体内水分和电解质的平衡。所谓人工肾主要就是通过体外渗析的方法治疗。渗析是一种用浓度差为动力进行分离的膜过程。血液渗析要求，只能让血液中分子量为500-50000之间的尿毒素透过，但不会让分子量更大的血液成分流失。血液渗析膜的高分子材料主要有铜氨纤维素（87%）、醋酸纤维素、聚砜和聚丙烯腈等。铜氨纤维素用量最大，性能也最好。人工肾的中空纤维渗析膜间的空隙较小，表面积大，在进行血液体外流转时，血球损伤较严重。两次治疗必须间隔至少一周。肺及人工肺的功能肺在人体内担负着为血液提供氧气并排出血液中二氧化碳的作用，保证人体氧分的充足。气体交换是在肺泡与其周围的毛细血管网之间进行的，在肺泡中气体内氧气压高于毛细血液中的氧分压，二氧化碳分压值恰恰相反。所以，在肺泡与毛细血管之间氧气和二氧化碳得以借助弥散作用而实现充分交换。因此，人工肺要实现肺的功能必须起到如下作用：一、气体交换作用，通过氧气与血液的接触实现气体弥散而溶解于血液中，并将血液中的二氧化碳交换出来；二、气体交换的目的在于增加血液中的溶解氧（细胞含氧）浓度而不是气态氧（气泡），所以人工肺还应具备过滤的作用，以将血液中的气泡滤去。人工肺•膜式人工肺（artificiallung）已广泛应用于心血手术的体外循环，欧美几乎100%应用膜式人工肺进行体外循环，国内应用估计也在50%以上。膜式人工肺已广泛应用于呼吸衰竭的抢救治疗，即体外生命支持（ECLS）或体外膜氧合（ECMO），对植入性人工肺的研究也取得了成绩。Mortensen首创的血管内氧合器（IVOX）也已初步应用于临床。•在医疗领域，用于心脏外科手术的体外循环装置——人工心肺中，高分子的纤维材料以往主要是作为鼓泡型人工肺的消泡部分之过滤材料。在此类人工肺中，氧气泡与血液直接接触进行气体交换，虽然气体交换率大，但血液中溶解氧分布不均匀，而且血清蛋白变性，并容易产生溶血，其功能显得不尽人意，正被逐渐淘汰。•现在开始研制的膜型人工肺，改变了以往氧气泡与血液直接接触交换的方式，通过多微孔膜实现氧气、二氧化碳与血液之间的气体交换，具有溶血小，血清蛋白变性小的特点，只要在二维和三维结构设计上做的更恰当，使其气体交换率达到鼓泡型的氧合速度，则心脏外科手术治疗的要求不仅可以得到较好的满足，而且还可以用于手术时间较长的各种心肺手术治疗。中空纤维型人工肺膜的开发研制，为今后膜式人工肺的设计与应用提供了新的气体交换机理，是今后人工心脏装置的主要发展方向之一。人工肺中空纤维膜人工肺•原理：用中空纤维作人工肺的气体交换“氧化”膜，通过增加“氧化”膜在血液容器中的充填密度可大大提高膜式氧交换人工肺的血液“氧化”速度，同时避免了气态氧（气泡）与血液的直接接触，实现了氧气的分子弥散溶解，并使氧分子弥散于滤泡两种作用合二为一，简化了人工肺装置的内部构造，可降低手术时血液的用量和溶血速度，以及血清蛋白变形程度。•用作人工肺的中空纤维膜主要有聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯等。•真正的植入性人工肺是一个艰难的长期研究工作。理想的植入性人工肺需具备：•一、能植入胸腔；•二、血液灌注压15mmHg；•三、以空气作气源也能有良好的血气交换功能；•四、膜材料生物相容性好；•五、人工肺柔软、易改变形状便于植入胸腔；•六、提供200mL/min的O2和CO2交换功能。4.人工角膜和接触眼镜(修复性医用高分子材料)角膜上没有血管组织，在进行新陈代谢时需要通过泪液从空气中直接得到氧气。因此，对人工角膜材料和隐形眼镜要求透氧气，和较好亲水性。主要硬性接触镜和软性接触镜。硬性接触镜是用透光性好的聚丙烯酸酯类树脂制成，如有机玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）等。通过在角膜和镜片间的眼泪保证氧气供应，但透氧性和吸湿性都还是较差。软质接触镜是用亲水高分子的水凝胶制成。常用的有聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡啶、N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸酯的共聚物。这类材料的含水率40-70%，比硬质镜片舒适，但是氧气透过性仍不高，如果含水率超过70%，就与角膜接近，但是强度变很差。目前有种硅树脂做的镜片，透氧性高，可以保持水分在材料中并不流失，非抛弃型隐形眼镜。PHEMA隐形眼镜•捷克的Wichterle于1960年首先提出能用吸水的软塑料制成软性角膜接触镜（隐形眼镜）。20世纪70年代美国和日本引进了这项技术，并大量生产，供应市场。目前全世界戴用隐形眼镜的已有上亿多。•隐形眼镜一般是用甲基丙烯酸羟乙酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯交联聚合而成。浸水后吸收水分而变为柔软，有一定透光透气性，戴后比较舒适。•隐形眼镜可用于近视、远视。此外，由于对角膜有覆盖保护作用，还可用以治疗角膜外伤、大泡性角膜病、无菌的角膜溃疡等疾病。软镜吸药后能在眼部作较长时间的释放可作为给药载体。人工角膜•角膜白斑是常见的致盲原因。人工角膜是切除不透明的白斑，代