第12章--化学小分子药物

第12章化学小分子药物Contents1.药物化学的定义及发展简史2.药物作用原理3.药物动力学4.现代药物研发过程12.1药物化学的定义及发展简史药物化学对药物结构和活性进行研究的一门学科，研究内容涉及发现、修饰和优化先导化合物，从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机理，研究药物及生理活性物质在体内的代谢过程。分类天然或合成的化学药物生物药物小分子统治了诸如心血管和中枢神经系统等治疗领域，这一市场并不仅是被me-too药物所饱和，还遭受市场快速下降的折磨，这主要是由于重要专利品牌药物专利期满后仿制药的快速流入。•生物药物将能保证制药公司长久的增长，主要是由于其受到仿制药的冲击较少。“me-too”药物具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究，要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。小分子药物生物药物相对分子量小相对分子量大物化性质明确物化性质复杂（结构）化学合成细胞生产，培养基中分离稳定，热不敏感热和剪切力敏感口服给药注射给药通过毛细血管进入通过淋巴系统进入单组分体系多组分体系分布在各器官和组织分布在血浆和细胞外液无抗原性有抗原性小分子药物和生物药物的区别12.2药物作用原理12.2.1药物-受体相互作用受体：能特异识别摄入机体内的药物并与之发生作用，通过中介的信息传导与放大系统，产生药物效应。配体：能与受体特异性结合的物质。多数受体是膜蛋白，可选择性的与小分子药物通过化学方式结合，形成药物-受体复合物。能量药物-受体复合物＜药物、受体复合物分离药物＋受体药物-受体复合物konkoffK==[药物-受体复合物][药物][受体复合物]koffkonkon为生成速率常数koff为离解速率常数K越大表明药物和受体的亲和力越大，复合物越稳定药物-受体复合物的形成通常是熵变不利的过程；药物与受体之间的作用必须是一个焓变有利的过程，补偿减少的熵值，使过程的自由能为负值，有利于药物和受体结合。•共价键•离子键•范德华力•氢键•偶极-偶极作用•疏水作用•金属离子络合药物和受体结合方式Penicillin离子键离子-偶极作用氢键偶极-偶极作用疏水作用12.2.2作用于酶的药物受体作用于酶的药物酶抑制剂疾病的发生原因机体内某种特定代谢产物失调引起的，可能是由外来微生物或是自身细胞生长异常所致。抑制特定酶的活性就可杀死病原体或校正新陈代谢不平衡，治愈疾病。酶缺乏所致的疾病疾病名称酶白化症酪氨酸羟化酶黑尿酸症黑尿酸氧化酶苯丙酮酸尿症苯丙氨酸羟化酶糖原贮积症葡萄糖-6-磷酸酶黄嘌呤症黄嘌呤氧化酶新生儿黄疸谷胱甘肽过氧化物酶酶抑制剂分类可逆：通过非共价相互作用，如氢键、离子键等。不可逆：通过共价结合，对酶的抑制是不可逆，又称失活剂。根据与酶结合位点不同分类竞争性抑制剂：与被抑制的酶的底物有结构上的相似性，能与底物竞相争夺酶分子上的结合位点，从而产生酶活性的可逆的抑制作用，与酶的活性中心相结合，结合是可逆的。非竞争性抑制剂：抑制剂与酶分子在底物结合位点以外的部位结合，不影响酶与底物的结合。因此，只影响酶催化反应的最大反应速度，非竞争性抑制12.2.3作用于核酸的药物80-90%的癌症都是由DNA损伤引起的，许多药物都是以核酸为靶点，包括抗癌剂和杀菌剂。CancerCellNormalCell作用于DNA的药物分类（1）DNA可逆性结合剂与DNA通过非共价作用进行可逆结合，干扰DNA与环境中水、金属阳离子等小分子的相互作用，破坏DNA结构，发生裂解。（2）DNA不可逆性结合剂与DNA碱基发生不可逆结合反应，形成共价键结合的药物。烷化剂药物的作用原理与DNA上的亲核性基团发生亲核取代反应，形成共价键，使DNA失活或断裂。（3）DNA断裂剂通过产生活性自由基使DNA的核苷酸链断裂的药物。作用于RNA的药物核糖体RNA药物通过与核糖体RNA键合抑制蛋白质的合成。mRNA氯霉素阻止mRNA与核糖体的结合。protein12.2.4作用于非酶蛋白的药物离子通道转运蛋白信号转导蛋白热休克蛋白作用目标1）离子通道•离子通道药物通过和离子通道上的受体结合或分离，控制通道的开关。•许多酶反应依赖于离子浓度变化。•搞清离子通道和病毒蛋白之间的相互作用，利用一些选择性抑制剂等药物使离子通道暂时关闭，可阻断病毒进入细胞或抑制新合成的病毒释放，遏制病毒感染新的细胞，这为抗病毒药物的设计提供了新的思路。•目前很多抗流感病毒的药物就是利用了流感病毒的离子通道蛋白作为药物标靶2）摄取抑制剂与转运蛋白结合使其失活转运蛋白：选择性的使离子、小分子、大分子通过细胞膜的蛋白质。3）信号转导外部信号转到内部引发细胞内的一系列反应的过程。在细胞通讯系统中，细胞或识别与之相接触的细胞，识别周围环境中存在的各种化学和物理信号，并将其转变为细胞内各种分子活性的变化，从而改变细胞的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞凋亡。G蛋白信号转导Gprotein肾上腺素环磷酸腺苷调节细胞的生理活动与物质代谢4)分子伴侣（chaperone）一类协助细胞内分子组装和引导蛋白正确折叠的蛋白质。通常不参与靶蛋白的生理功能,保护靶蛋白在折叠时不受其他蛋白质的影响。折叠错误：疯牛病、镰刀贫血病主要有三大类：伴侣蛋白、热激蛋白70家族和热激蛋白90家族。chaperonechaperonechaperoneABtagNormalproteinNormalproteinDamagedprotein•热休克蛋白（heatshockprotein）从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。HSP100HSP90HSP70HSP60小分热休克蛋白按照蛋白的大小，热休克蛋白共分为五类•细胞受到外部刺激的时候，比如高温刺激、物理、化学刺激可以激活小分子热休克蛋白的表达，例如紫外线、机械损伤、酸、氧化剂等等。•小分子热休克蛋白是抵御外界不良刺激的重要物质。例子果蝇的幼虫或培养细胞从28℃移至35℃时，则几乎大部分的蛋白质合成停止。与此相反，休克蛋白的合成却反而被促进，这种促进作用主要是在转录DNA的合成（转录）阶段产生的。HSP免疫调节尔德霉素（geldanamycin）•热休克蛋白分子伴侣Hsp90为作用靶位点•影响其底物的正确折叠•降解底物格尔德霉素干扰肿瘤细胞Hsp90Hsp90Geldanamycin12.4.5作用于细胞壁的药物肽聚糖，保护菌体抵抗低渗环境、维持细菌形态、进行物质交换。β内酰胺类抗生素阻断细菌细胞壁合成青霉素头孢菌素•几丁质合成酶抑制剂β-（1，4）糖苷键连接的N-乙酰胺基葡萄糖（GlcNAc）的链状聚合物，是真菌细胞壁的支架结构。•尼可霉素（nikkomycin）和多氧霉素（polyoxins）是两类几丁质合成酶抑制剂。•导致细胞壁结构异常而破裂，细胞膜通透性增加，胞内钾外漏而致细胞死亡。优点：哺乳动物无与真菌细胞壁相似的成分，对于人体细胞无影响，具有高效低毒等特点。12.4.6抗药性指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。当药物不能杀死或抑制病原时，抗药性一词等于药物剂量失败或药物耐受。抗药性多指由病原体引起的疾病；耐药性则指因长期服药，造成相同剂量却不如当初有效的情况。抗药机理①改变药物的吸收性②过度产生靶酶或靶酶底物③改变靶酶的活性位点④产生降解药物的酶⑤外排泵微生物基因突变造成抗药性12.2.7前药一类在体外无活性或活性较小，但在体内可以通过代谢转变为活性物质的化合物。前药用途•改变药物的物理化学性质，提高药物对靶部位作用的选择性；•改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程；•延长作用时间，或提高生物利用度；•改善药物的理化性质和消除不良气味；•降低药物的毒副作用；•提高作用部位的特异性，有利于药物与受体或酶的相互作用；前药载体前药生物前药载体前药活性药物和对其修饰的无毒化合物载体以共价键连接的前药。进入体内后，通过酶或非酶的化学过程，将载体从前药上分开，由活性药物发挥作用。福沙那伟HO水解安瑞那韦水溶性增强生物前药自身无活性，通过生物体内的代谢作用发生分子结构改变，生成活性药物的化合物。与活性药物结构不同，避免药物代谢失活。细胞色素P450酶O苯巴比妥普里米酮12.3药物动力学应用动力学原理，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量-时”变化或“血药浓度-时”变化的动态规律的一门科学。肌肉注射口服（1）药物吸收指药物从给药部位向进入人体静脉血液循环系统转运的过程。静脉注射（2）药物分布指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。药物分布影响机体各组织中药物的浓度，对靶组织中发挥药效作用和用药安全起到关键作用。（3）药物代谢指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的生物转化。经过代谢，其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用。机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。（4）药物排泄途径：胆汁、皮肤腺体；呼吸排泄；通过肾脏随尿液排出；12.4现代药物研发过程先导化合物候选药物毒性大活性不强稳定性差选择性差溶解性差药理学实验动物实验临床活性12.4.1药物发现来源容易20000个化合物中才可发现一先导化合物。如何判断一个药物是否有潜力成为药物？化合物分子量小于500Da化合物中的氢键给体数目小于5化合物中的氢键受体数目小于10化合物的脂水分配系数的对数值为－2～5可旋转化学键的数量不超过10筛选药物分子的五规则五规则天然产物提取先导化合物缺点1）花费时间久；2）分离提纯活性成分不容易；3）结构复杂不易合成。计算机模拟和高通量筛选方法设计筛选先导化合物12.4.2药物设计1）药效团和助效团•药效团：先导化合物中与受体相互作用体现药效活性的部位。助效团：对药物活性有影响的基团。药效团特征元素氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。对先导化合物结构改变提高其活性和效果的关键分子变换的方法（6种）1）同系物转化：增加碳链长度使分子脂溶性增加。2）碳链支化：降低脂溶性。3）环-链变换4）生物电子等排取代：具有相似的物理化学性质的基团或取代基。5）组合化学6）肽模拟物：增强稳定性，提供生物利用度。Textinhere半合成生物合成全合成先导化合物类似物制备方法Lead2）理性药物设计在生物靶标相关知识的基础上进行药物设计。基于配体的药物设计（间接）基于结构的药物设计（直接）计算机辅助药物设计12.4.3药物开发先导化合物候选药物开发研究开发市场化1）临床前期目的证明新药有所需生理活性；足够安全进行人体试验。内容：体内体外动物研究。2）USFDA医药产品认证程序研发中新药申请临床研究新药申请Ⅰ期临床试验（3-18个月）初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。（几十人）Ⅱ期临床试验（1-3年）对新药的有效性和安全性作出初步评价。（数百人）Ⅲ期临床试验（3-6年）治疗作用的确证阶段，进行大规模长时间的临床试验。验证药物的有效性和安全性，为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。数百～几千人Ⅳ期临床试验新药批准后，长期监测安全性和不良反应。12.4.4小分子药物市场与研发趋势2008年30种新药中有23个是有机合成方法研发的药物，7个是生物技术研发的药物。新药研发的趋势新药研发投资大、周期长、风险高一个新化学实体药物的开发周期在10年以上，成本在10亿美元以上。从候选药物到最终产品上市，其成功率只有一成。每年大约有850亿美元的经费用于新药研发，但若以上市新药来计，有600亿美元是“打了水漂”。“重磅