Compass研究

COMPASS研究概要2017年ESC试验公布利伐沙班应用于冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者主要心血管事件预防的一项随机对照试验（COMPASS）COMPASS研究的主要结果2015年，世界范围内死于心血管疾病的人口数量超过1700万。2015年世界范围内死于心血管疾病的人口预计超过1700万，到2030年此数字将增加到每年2360万。1已知的冠状动脉疾病（CAD）与外周动脉疾病（PAD）都是未来心血管事件的强预测因素1,21.世界卫生组织简报访问以下网址：[访问日期：2017年8月]；2.HankeyGJetal，JAMA2006；295:547–553PADCAD动脉血栓形成是慢性渐进性动脉粥样硬化导致的不可预测的、威胁生命的后果之一。1.StegPetal.JAMA2007；297:1197–1206；2.PeetersAetal.EurHeartJ2002；23:458–466年龄60岁动脉粥样硬化患者的预期寿命2减少9.2年减少12年动脉粥样硬化疾病患者的一年期预后1减少7.7年CADPAD仅冠状动脉疾病（n=28,867）仅外周动脉疾病（n=3,246）冠状动脉疾病+外周动脉疾病（n=3,264）冠状动脉疾病+脑血管病+外周动脉疾病（n=1,132）心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性卒中心血管死亡，心肌梗死或卒中健康心血管病史心肌梗死史卒中史现有抗血栓疗法只能在一定程度上降低心血管事件风险双联抗血小板治疗vs.阿司匹林：心血管事件相对风险降低13–17%DAPT，双联抗血小板治疗；RRR，相对风险下降1.CAPRIESteeringCommittee，Lancet1996；348:1329–1339；2.BhattDLetal，JAmCollCardiol2007；49:1982–1988；3.BonacaMPetal，NEnglJMed2015；372:1791–1800；4MorrowDAetal，NEnglJMed2012；366:1404–1413PADCAD现有疗法存在的问题1–4氯吡格雷、替格瑞洛及沃拉帕沙在与阿司匹林联用的情况下会增加出血风险，但是降低卒中的获益并不明确且在降低死亡率方面没有获益相比于现有疗法的相对风险下降（RRR）1–4氯吡格雷在症状性心血管病方面优于阿司匹林（8.7%RRR）3氯吡格雷+阿司匹林在症状性心血管病方面优于阿司匹林单药治疗（17%RRR）4替格瑞洛+阿司匹林在心肌梗死患者优于阿司匹林单药治疗（15–16%RRR）5沃拉帕沙与氯吡格雷+阿司匹林联合治疗优于氯吡格雷+阿司匹林（13%RRR）6干预组关键疗法使用率(%)对照阿司匹林阿司匹林氯吡格雷安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林安慰剂+阿司匹林替格瑞洛+阿司匹林Vorapaxar安慰剂+阿司匹林噻氯吡啶ACEI/ARB16项试验荟萃分析NR最高达85.380.473.5他汀类/调脂药物NR77.1–89.392.491.0慢性CAD或PAD患者即便在接受目前最佳治疗的情况下仍然存在血管事件风险1.ATTCollaboration.Lancet2009；373:1849–1860；2.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996；348:1329–1339；3.BhattDLetal.JAmCollCardiol2007；49:1982–1988；4.BonacaMPetal.NEnglJMed2015；372:1791–1800；5.MorrowDAetal.NEnglJMed2012；366:1404–1413*根据RRR(相对风险降低)计算的估测值；†CHARISMA研究28个月中位随访期内根据报告总百分率计算浓度估测值；PEGASUS&TRA2P-TIMI50研究三年期Kaplan-Meier事件率报告估测值0.81（0.75-0.87）0.91*（0.84–1.0）0.83（0.72-0.96）0.84（0.74–0.94）0.87（0.80–0.94）12345CAD对照干预ATT协作组CAPRIECHARISMAPEGASUSTRA2P-TIMI50ACS患者短期和长期治疗，ISTH大出血和小出血均增加1与安慰剂相比，阿哌沙班5mgbid治疗时未降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中（HR=0.95；95%CI：0.80–1.11）2APPRAISE-2：阿哌沙班增加出血风险且与疗效无获益1.KhanRetal，Heart2015；101:1475–1484；2.AlexanderJHetal，NEnglJMed2011；365:699–708风险例数安慰剂3642356534523371329332493183阿哌沙班3673359134853401332532573185051015202530ISTH大出血和小出血累计事件率0.0000.0050.0100.015自随机化以来天数阿哌沙班5mgbid安慰剂0100200300400风险例数安慰剂364225281668907333阿哌沙班367324421587883301自随机化以来天数ISTH大出血和小出血累计事件率0.000.010.020.030.040.050.06阿哌沙班5mgbid安慰剂CAD为何研究利伐沙班在慢性CAD及PAD治疗中的应用：现有临床证据华法林+阿司匹林能够减少心肌梗死病史患者的主要心血管事件，但是增加大出血及严重（颅内）出血事件。1利伐沙班动脉血栓防治剂量能够降低ACS患者动脉血栓栓塞事件（包括死亡）的风险（ATLASACS2TIMI51）2利伐沙班动脉剂量2.5mgbid与单抗血小板药物联合治疗在CAD患者中的安全性在可接受范围内（ATLASACSTIMI48、ATLASACS2TIMI51及GEMINIACS1）2-4CAD1.HurlenMetal，NEnglJMed2002；347:969–974；2.MegaJLetal，NEnglJMed2012；366:9–19；3.MegaJLetal，Lancet2009；374:29–38；4.OhmanEMetal，Lancet2017；389:1799–1808ATLASACS2TIMI51：利伐沙班动脉剂量显著降低ACS患者的心血管事件及死亡心肌生物标记物升高但此前无卒中/TIA发作的患者CAD心血管死亡、心肌梗死或卒中12天数两年期Kaplan–Meier估测值（%）HR=0.80（95%CI：0.68–0.94）；p=0.007利伐沙班2.5mgbid安慰剂07200540360180108642心血管死亡05天数HR=0.55（95%CI：0.41–0.74）；p0.001NNT=50利伐沙班2.5mgbid安慰剂72005403601804321全因死亡5天数HR=0.58（95%CI：0.44-0.77）；p0.001NNT=49利伐沙班2.5mgbid安慰剂072005403601804321CI，置信区间；HR，危害比；NNT，需治疗的人数同期还接受以下标准抗血小板治疗的患者人数：阿司匹林+噻氯吡啶（~93%）或阿司匹林单药治疗（~7%）MegaJLetal，EurHeartJ2014；35（Suppl.）；992.会议摘要P5518（墙报报告）心肌生物标记物升高但此前无卒中/TIA发作的患者ATLASACS2TIMI51：利伐沙班动脉剂量增加大出血但不增加致死性出血的风险CADp=NSp=NSp=NS*CABG，冠状动脉旁路搭桥术；NS，未达显著性水平；TIMI，心肌梗死溶栓治疗*p0.001vs.安慰剂MegaJLetal，EurHeartJ2014；35（Suppl.）；992.会议摘要P5518（墙报报告）安慰剂（n=4157）利伐沙班2.5mgbid（n=4096）非CABGTIMI大出血致死性出血颅内出血致死性颅内出血COMPASS研究目的：探讨联合疗法对慢性CAD或PAD患者的疗效和安全性目的：确定利伐沙班单用、利伐沙班+阿司匹林或阿司匹林单用在降低CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡风险方面的疗效与安全性由于利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，抗血栓研究*已于2017年2月终止，比预期提前了一年利伐沙班5.0mgbid阿司匹林100mgod利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod30日洗脱期30天导入期，阿司匹林100mg最终随访访视R最终洗脱期访视1:1:1N~27,395研究人群：慢性CAD（91%）PAD（27%）*未接受过质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者随机安排泮托拉唑或安慰剂（部分析因设计）治疗；研究的质子泵抑制剂泮托拉唑部分仍在继续；完成后将通报数据1.EikelboomJWetal，NEnglJMed2017；DOI：10.1056/NEJMoa1709118；2.BoschJetal.CanJCardiol2017；33（8）：1027–1035平均随访：研究提前终止时为23个月析因设计±泮托拉唑*PADCAD通过入选及排除标准确保患者为慢性CAD及PAD患者关键入选标准*外周动脉疾病冠状动脉疾病，且符合以下至少一项：年龄≥65岁年龄65岁且≥2处血管床存在动脉粥样硬化或者≥2种其他风险因素–当前吸烟者–糖尿病–肾功能障碍（eGFR60ml/min）–心力衰竭–非腔隙性缺血性卒中至少1个月关键排除标准‡卒中不超过1个月或者任何出血性或腔隙性卒中严重心力衰竭且已知射血分数30%或达到NYHA分级III级或IV级症状需接受双抗血小板治疗、其他非阿司匹林抗血小板治疗或者口服抗凝治疗eGFR15ml/min#包括但不限于；‡其他任何排除标准与当地产品信息及利伐沙班或对照药的其他任何本地药品说明书所列禁忌症也应予以考虑。[访问日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035PADCAD主要研究终点主要疗效终点心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合终点主要安全性终点改良ISTH大出血致死性出血，和/或关键区域或关键器官症状性出血，如颅内出血或者需要再手术的手术部位出血，和/或导致住院的出血次要疗效终点主要血栓事件复合终点冠心病死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢体缺血心血管死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢体缺血死亡（全因）PADCADEikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118按照监管部门要求，为采集需要就医的所有出血事件，采用了改良ISTH大出血的定义改良ISTH大出血（COMPASS）致死性出血，和/或关键区域或关键器官症状性出血，如颅内出血，或者需要再手术的手术部位出血，和/或导致住院的出血1.SchulmanSetal，JThrombHaemost2005；3:692–694ISTH大出血1致死性出血，和/或关键区域或关键器官症状性出血，如颅内出血，和/或出血导致血红蛋白水平下降≥20g/l，或者导致输血≥2个单位全血或红细胞PADCAD与标准ISTH定义不同，改良ISTH将所有导致到医院急诊就诊或住院的出血事件均定义为大出血事件。COMPASS研究随机了世界范围内27,395名CAD或PAD患者COMPASS研究在33个国家602家中心开展[访问日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035PADCAD加拿大N=2443美国N=1475巴西N=1515中国N=1086荷兰N=2522捷克N=1553日本