(整理)阿莫西林合成新工艺的研究

精品文档精品文档目录一、前言-------------------------------------------------------21、阿莫西林的简介----------------------------------------------2（1）阿莫西林的药理与作用--------------------------------------3（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）------------------42、阿莫西林的合成方法介绍--------------------------------------6二、实验部分---------------------------------------------------61、合成路线----------------------------------------------------6（1）混酐制备反应----------------------------------------------7（2）缩合反应--------------------------------------------------82、仪器及试剂--------------------------------------------------8（1）仪器------------------------------------------------------8（2）试剂------------------------------------------------------93、实验步骤----------------------------------------------------9（1）混合酸酐的制备--------------------------------------------9（2）6-APA盐液的制备-------------------------------------------10（3）缩合反应--------------------------------------------------10（4）水解反应--------------------------------------------------10（5）结晶反应--------------------------------------------------104、结果与分析--------------------------------------------------10（1）混酐时间的影响--------------------------------------------10（2）混酐温度的影响--------------------------------------------11（3）缩合时间的影响--------------------------------------------11（4）缩合温度的影响--------------------------------------------12（5）催化剂的影响----------------------------------------------12（6）助溶剂的影响----------------------------------------------13（7）保护剂的影响----------------------------------------------13三、讨论-------------------------------------------------------14参考文献-----------------------------------------------------14致谢---------------------------------------------------------15精品文档精品文档阿莫西林合成新工艺的研究朱玲儿0802化学制药技术[摘要]本文介绍了阿莫西林的新合成工艺，通过改变反应条件、催化剂、保护剂、助溶剂等，得到了阿莫西林的最佳工艺条件：混酐时间是100分钟；混酐温度是-30～-25℃；缩合时间控制点为120分钟；缩合温度为-30～-25℃；吡啶为催化剂；乙酰胺为助溶剂，在此工艺条件下产品质量和收率都明显提高。[关键词]阿莫西林合成工艺TheresearchonnewsynthesistechnologyofAmoxicillinZhuLinger0802pharmaceuticalchemistryAbstract：Thispaperintroducesthenewsynthesisprocessamoxicillin,bychangingthereactionconditions,catalyst,protectant,helpsolventsetc,obtainedamoxicillinistheoptimumtechnologicalconditions:mixanhydridetimeis100minutes,Mixanhydridetemperatureis-30～25℃;-Condensationcontrolfor120minutesoftime,Condensationtemperaturefor–30～-25℃;Pyridineascatalyst,Ethylamideforhelpsolvent.Theyieldsofproductqualityandyieldwereobviouslyimproved.Keywords：Amoxicillin，synthesisprocess精品文档精品文档一、前言1、阿莫西林的简介阿莫西林别名阿莫锋、阿莫灵、阿莫仙、阿莫新、新达贝宁、阿摩西林、安福喜、奥纳欣、弗莱莫星、酚塔西林、广林、奈他美、羟氨苄青霉素、强必林、强力阿莫仙、特力士、益萨林、氧他西林、再林、再灵。阿莫西林(Amoxicillin，AMO)是一种带有氨基侧链的青霉素，其化学结构在AMP的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似。阿莫西林为白色或类白色结晶型粉末，稍有特异性的气味和苦味，微苦，微溶于水和甲醇，极不易溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。比旋度为+2900～+3100。图1为阿莫西林的结构式。图1为阿莫西林的结构式（1）阿莫西林的药理与作用AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6一氨基青霉烷酸中的β一内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全【1～2】。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损失水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对溶血性链球菌，布氏精品文档精品文档杆菌，沙门氏菌和肠球菌等中度或轻度敏感。血液透析能清除部分药物，但腹膜透析无清除本品的作用[3]。阿莫西林适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致的下列感染:溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染[4]；大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；急性单纯性淋病；本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌、降低消化道溃疡复发率。（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）①单独用药a、抗菌作用其抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨苄青霉素相同。但对肠球菌和沙门菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强。这可能因为它穿透细胞壁的能力较强，作用于细菌细胞壁，使细胞壁的合成受到抑制。b、吸收、分布和排泄在人和动物胃肠道的良好吸收(吸收率为74％～94％)和在组织体液中的浓度高，使其在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉素【5】。在人类医床临床上，口服阿莫西林胶囊0.5g的高峰血清浓度于1h达到，为10.0g/mL，约为口服同剂量氨苄的2.5倍。肌内注射给药的血清浓度与口服给药相似，也与肌内注射同量氨苄青霉素的相仿。快速静脉推注0.5g本品后5min的血清浓度为42.6g/mL，5h后为1g/mL，消除半衰期为1.08h。广泛分布于肝、肺、肾、肌肉、前列腺、胆汁、腹水，而乳汁、精品文档精品文档唾液中含量较少。当脑(脊)膜发炎时，阿莫西林可进入脑脊液，浓度为血清浓度的10％～60％，可通过胎盘，但在怀孕期间用药是安全的。与血清蛋白结合率为17％，服药后6h内尿中排出量为给药量的45％～68％；部分药物经胆汁排泄，胆汁中浓度也高于氨苄青霉素。c、临床应用阿莫西林胶囊或悬液治疗各种感染的痊愈或显效达90％以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80％～94％[6]。阿莫西林胶囊治疗慢性支气管炎的疗效优于氨苄青霉素。阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96％。以阿莫西林胶囊和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎获愈者也有报告。临床上也用于治疗对链霉素耐药的伤寒杆菌引起的伤寒，或因骨髓抑制而不能使用氯霉素的患者【7】。②阿莫西林与其他一些药物的联合应用a、阿莫西林与洁霉素（盐酸林可霉素）和红霉素联合用药治疗预防心内膜炎研究发现口服阿莫西林3g与洁霉素600mg和红霉素2g血高峰浓度分别可达27g/mL、5.5mL和3.1g/mL，超过了链球菌和金黄葡萄球菌等引起的内膜炎的常见致病菌的MIC。经单用红霉素治疗失败的患者，应用阿莫西林等三种药物联合治疗后，获得了良好的疗效。b、阿莫西林与奥美拉唑清除幽门螺杆菌使用奥美拉唑20mg与阿莫西林500mg合用，57例患者细菌清除率为82.5％。刘氏报道，经胃镜证实胃溃疡病85例，两药合用2周，停药4周后复查，治愈率达85％，副反应轻微【8】。c、阿莫西林与雷尼替丁治疗胃炎及消化性溃疡研究发现，幽门螺杆菌的持续感染与活动性胃炎、复发性消化性溃疡密切相关。Hentschel等在使用雷尼替丁的基础上使用阿莫西林效果很好。d、阿莫西林与梭甲半肤氨酸治疗慢性支气管炎慢性支气管炎急性发作期，合理的抗感染治疗是控制发作的关键。阿莫西林与甲半胱氨酸联合用药后，阿莫西林在支气管分泌物中的浓度比单用阿莫西林要精品文档精品文档高。这两种药物在药代动力学上具有协同作用，羧甲半胱氨酸能使阿莫西林更易透过血气屏障，使阿莫西林呼吸道分泌物中的药物浓度增加，有利于短期内消灭细菌。e、阿莫西林与克拉维酸复合物治疗泌尿道感染用阿莫西林与克拉维酸复合物治疗实验性膀胱炎的有效率为87％。联合用药能增加阿荧西林对大肠杆菌克雷伯肺炎普通变形流感嗜血杆菌的抗菌活性。2、阿莫西林的合成方法介绍阿莫西林的合成方法多种多样，但大致可分为两类：一种是化学合成法【9】，另一种是酶促合成法【10】。本文采用化学合成法，以6—APA为原料，在6—APA的6位上引入侧链。在二氯甲烷溶剂中，羟基邓盐与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6—APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。在此基础上，进一步考察混酐时间及温度、助溶剂、催化剂、