中药安全性评价的研究进展

西南大学网络与继续教育学院毕业论文中药安全性评价的研究进展学生姓名宋昊学号W16101303313028类型网络教育专业药学本科层次专升本指导教师伍小波日期20170928学习中心编号：130学习中心名称：大庆广播电视大学目录摘要1一、绪论2二、研究目的和意义21、引起中药性安全性问题的分析31、1对中药存在认识偏差31、2中药自身存在的问题41、3在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题41、4不合理用药51、5中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入52、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析63、新技术在中药安全性中的作用83、1代谢组学在中药安全性中的作用83、2数据挖掘在中药安全性评价中的应用8四、结论9参考文献11致谢12中药安全性评价的研究发展摘要〔摘要〕通过对近１０年中药安全性问题的文献分析，总结引起中药安全性问题的主要原因、中药安全性评价的主要内容及其方法，以及新技术在中药安全性评价中的应用，并提出解决中药安全性问题的建议，为中药安全性评价的理论研究和标准体系的建立提供参考依据。〔关键词〕中药；安全性评价；代谢组学；数据挖掘ReviewonResearchofSafetyEvaluationforTraditionalChineseMedicineLIShuo1,2,LIMin1*,WEIYifang1,LIChengyi2(1.ChengduUniversitofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China;2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine,Lanzhou730000,China)［Abstract］Throughreviewingmorethan37papersconcerningsafetyofTraditionalChineseMedicine(TCM)intherecent10year,ourarticleherecovers;1)possiblereasonscontributedtotheTCMsafetyissue;2)themajortasksintheevaluationofTCMsafety;3)methodologyandsomenewtechniqueappliedinTCMsafetyevaluation.somesuggestionsforsolvingtheTCMsafety,thusproposedinthisarticle.ThisreviewcanprovideinformationforthetheoreticalstudyonTCMsafety,thusgivingguidancetotheestablishmentofTCMqualitycontrolsystem.［Keywords］TraditionalChineseMedicine;safetyevaluation;Metabonomics;dataminingD一、绪论近年来，全球掀起回归自然热，对传统医药的需求和应用日益广泛，中药的资源优势、疗效优势和预防保健优势也越来越被国内外认可。与此同时，中药所引起的不良反应事件也在不断增多，特别是由比利时的肾毒性事件、新加坡的黄连素事件、本的柴胡事件及国内发生的鱼腥草事件、刺五加事件等引发的关于中药安全性的争论也受到广泛的关笔者就近１０年来关于中药安全性问题的研究进行概述，分析总结引起中药安全性问题的主要原因、中药安全性评价的主要内容及其方法，并探讨了新技术在中药安全性评价中的应用，为保证中药临床用药的安全有效提供参考。二、研究目的和意义我国是中药的发源地，几乎人在一生中使用过中药。中药是我国医疗保健体系的基本保障。中药学的现代化研究应充分利用现代医学的研究成果，开展深入的中西医结合的基础研究、临床研究和中药研究，尽快使中医药学在部分领域与当代科技发展同步。现代中药产业应该被认为是现代医药产业的一个组成部分，因此，中药产业的科技工业首先是必须充分利用西药分析方法、西药的制造方法、西药的药效评价和西药适应范围的临床试验方法；再次是在此基础上，认真分心中医药的特点，总结中药现代产业的关键问题，创造性的研究并解决这些问题。中药药效作用原理和安全性评价研究是制约现代中药产业国际化的瓶颈问题之一，必须充分利用中西医结合研究成果，从实验研究和临床研究两方面开展系统深入的探索。1、引起中药性安全性问题的分析1.1对中药存在认识偏差长期以来，有相当一部分人认为“中药是天然绝对安全无毒，无不良反应”；另有人以为中药“有病治病，无病防病，可长期服用”。因受这种片面认识的误导，部分人长期大量服用中药，导致发生不良反应，甚至引起中毒。其实中药安全是相对与化学药比较，中药相对比较安全，但中药的安全不是绝对的。在中药学中，有关有狭义和广义之分，所谓狭义的单指药物对人体的伤害。广义的包括两层含义，其一是指药物的总称，即指凡药均可谓之为中国现代中药“毒药”；其二指药物的偏性。中医药学认为，药物之所以治疗疾病，就在于它具有某种或某些特定的、有别于其他药物的偏性，临床医生正是取其偏性，以祛除病邪、调节脏腑的功能，从而纠正阴阳之盛调整气血之紊乱，最终达到治疗目的。因此，应客观公正地正确认识中药，合理运用，才能充分发挥中药独特的治疗作用。1.2中药自身存在的问题。中药自身存在的质量问题中药品种繁多，由于本草记载沿袭有误，地区用语、使用习惯不同，类同品、代用品和民间用药不断出现；使得中药的同名异物、同物异名、一药多基原等情况普遍存在，有的来源于同属不同种，有的甚至不同属或不同科，结果其化学成分、药理作用及临床疗效也不尽相同，导致中药质量参差不有些代用品或地方习用品有毒副作用。有些中药本身含有具有毒副作用的化学成分，这些化学成分大多为生物的次生代谢产物，如生物内酯类等；有些矿物类药材含有汞类、铅类等化合物；还有一些成分具有双重作用，即在一定剂量内是能产生药效的物蒽醌类成分等；另有一些成分是在体内代谢过程中产生了有毒成分，如肝毒性成分千里光碱、而中药中病原性微生物也会导致药源性疾病的发生，严重影响了中药的服用安1.3在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题在中药材生产加工、贮存、销售等过程中，为缺乏专业知识误采误种、采收加工不当、炮制不规范、贮存条件不达标、为了获利人为掺假等因素，也影响了中药材的质量，并最终影响其疗效和安全如在药材种植中滥用生长调节剂、产地加工中过量熏硫，严重影响药材质量和安全性，也损坏了中药材的国际声誉。此外，中药材在采收、干燥、储藏、运输等环节也较易受到微生物的严重污染而影响其质量和安全性。1.4不合理用药中医治疗疾病讲究辨证施治，药物配伍讲究君臣佐使，用药因人因地因时而异，随症加减，经常会有同病异治、异病同治的情况。在临床使用有毒中药或含有毒性成分的中成药时，剂量过大或疗程过长，极易引起药物积蓄中毒、诱发种种不良反发生主要是因为用药过量，牛黄清心丸、朱砂安神丸等含砷化物具有致突变和致癌作用，引起汞中毒症状，严重时可因全身极度衰竭而死此外，给药途径也是影响中药临床用药安全的主要环节。例如双黄连制剂，由金银花、黄芩、翘经提取制成，其各种口服制剂和外用制剂都比较安全，很少有不良反应的报道；而其水针剂或粉针在注射给药时则有部分患者出现头晕、过敏性休克和过敏性肺炎等不良反应。究其原因，除了个别患者的过敏体质外，主要是药物纯度不够，含有少量杂质所致，中药尤其是复方制剂，含有许多大分子物质，经静脉输入后，未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白结合，从而导致过敏性反应增因此，临床上应结合药物特性，根据患者病情的轻重缓急，适当选用中药及制剂，确定适宜的剂量及疗程，防止因药物蓄积中毒而造成对人体的伤。1.5中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入目前中药及其制剂不良反应的临床和实验研究还不够深入，对中药不良反应的化学成分及其作用机制、有毒成分、毒性机制等方面还不够明确，响了中药不良反应的防治。临床对于治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状及靶器官，中毒机理和解救的方法等还没有系统的评价指标，不能为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供可靠依据〔１２-１６〕此外，由于中药成分复杂多样，往往作用于多靶点、多环节，部分中药量效关系不明确，而且具有双向调节作用，如川芎小剂量时可引起子宫收缩，兴奋心脏；量时则抑制心脏，扩张血管，降低血压。因此，多中药及其制剂不适合简单的量效关系评价方法，需要针对其特殊性，进行不良反应的临床和实验研究。2、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析中药的有害物质是影响其安全性的重要因素，有害物质包括内源性有害物质和外源性有害物质两大类其中内源性有害物质是指中药本身所含有的具有毒副作用的化学成分，而外源性有害物质主要包括残留的农药、重金属及有害元素、黄曲霉毒二氧化硫等，这些有害物质主要来自于药材种中国现代中药，采收、加工、储藏、运输等环节以及饮片加工炮制、中成药制剂生产过程中污染，也与植物本身的遗传性和对某些有害物质的富集能力等有关。学成分分析等方法进行检测，对其制定限量标准，以保证临床用药的安全有效。常见外源性有害物质的种类和检测方法。中药中外源性有害物质的种类及检测方法检测指标供试品前处理技术测定方法举例有机农药有机磷农药（敌敌畏、乐果）有机氯农药、拟除虫菊酯类氨基甲酸酯固相萃取法、微萃取技术、微波辅助萃取技、免疫亲和色谱技术、凝胶渗透色谱技术，毛细管气相色谱法、红外光谱法，）金银花、复方丹参片中有机磷农药残留量的测定，气相色谱法，、毛细管气相色谱法，甘草、人参、西洋参、三七、黄芪、丹参、芍药等药材中有机氯农药残留量的测定，气相色谱法，）浙贝母中百菌清的测定〔２４〕高效液相色谱法，党参、黄芪、三七、白芍、西洋参等药材中灭幼脲残留量的测定〔２５〕毛细管气相色谱法，浙贝母、党参、黄芪等药材中拟除虫菊酯类农药残留量的测定〔２６〕气相色谱法（ＧＣ）、毛细管气相色谱法（ＣＧＣ）黄芪等药材中氨基甲酸酯农药残留量的测定〔２７〕黄曲霉毒素薄层色谱法（ＴＬＣ）、免疫亲和柱荧光光度法、液相色谱法（ＨＰＬＣ）神曲及其制剂、麻黄、大黄、女贞子等药材中黄曲霉毒素的检测重金属（Ｈｇ）、铜（Ｃｕ）干灰化法、湿法消化比色法，原子吸收分光光度法（ＡＡＳ）、原子荧光，、示差脉冲阳极溶出伏安法、电感耦合等离子发射光谱法，甘草、黄芪、丹参、白芍、西洋参、金银阿胶、大黄、当归、党参、灵芝等药材中重金属的检测有害元素砷（Ａｓ）相微萃取技术，超临界流体萃取技（ＳＦＥ）、微波辅助萃取技术（ＭＡＥ）二乙基二硫代氨基甲酸银比色法（ＡｇＤＤＣ）、原子吸收法（ＡＡＳ）、电感耦合等离子发射光谱法（ＩＣＰＡＥＳ）、中子活化分析法（ＮＡＡ）石膏药材、牛黄消炎片、龙胆泻肝片中砷盐的检测二氧化硫ＳＯ酸蒸馏碘滴定法、离子色谱法，白芷、党参、半夏等药材中二氧化硫残留量的测定3、新技术在中药安全性中的作用。3.1代谢组学在中药安全性评价中的应用代谢组学是以生物体内低分子质量物质的动态规律变化来表征生物体的生理病理变化趋势，终还原相关联的生物事件以揭示生物体的生理病理变化实质和机制的一种全新的组学技术。随着基于核磁共振、质谱以及化学计量学软件的代谢组学分析技术平台的不断发展，代谢组学技术为中药毒性和安全性研究提供了崭新的和强有力的技术手段，并得到了广泛应用，如发现毒性物质、探讨毒性机美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）已启动了开展植物药安全性和药物毒性评价的代谢组学研究计划；荷兰还专门成立了针对中药的代谢组学研究中心，对药物的安全性进行评价。近年来，国内也已开展了对中药安全性评价的代谢组学的研究。究表明，代谢组学技术的结果与传统毒理学评价方法（临床生化及组织病理学检查）进行比较后发现，两者具有很大的相关性，而代谢组学结果比后者更加敏锐，可反映出中、低剂量下的毒性效应。此外，代谢组学可从整体的角度对中药的剂量毒性关系和毒性机制进行系统的阐释；且通过与经典的分子生物学手段相结合，达到对中药毒性进行整体。3.2数据挖