大环内酯类药物的非抗菌效应

大环内酯类药物的非抗菌效应主要内容大环内酯类药物概述大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用大环内酯类药物对生物被膜的作用Azithromycin阿奇霉素大环内酯类药物概述MacrolideAntibiotics14-membered-ring12-membered-ring15-membered-ring16-membered-ring17-membered-ringMethymycin酒霉素Neomethymicin新酒霉素YC-17LitorinLankacidin兰卡杀菌素complexnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesErythromycinAtoF红霉素Oleandomycin竹桃霉素SporeamicinJosamycin交沙霉素Kitasamycin吉他霉素Spiramycin螺旋霉素Midecamycin麦迪霉素Rokitamycin罗他霉素Miokamycin米卡霉素Roxithromycin罗红霉素Dirithromycin地红霉素Flurithromycin氟红霉素Clarithromycin克拉霉素Davercin大环内酯类抗生素的特点1949年从菲律宾土壤中红霉素链霉菌中提取到代谢产物—红霉素（碱性亲脂化合物）1952年丙酸红霉素应用于商业中1970年日本发明6-甲基红霉素（克拉霉素）抗菌谱：需氧革兰阳性菌、阴性球菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等无严重不良反应，主要为胃肠道反应阿奇霉素阿奇霉素是红霉素的衍生物，1980年被发现，1981年推出。口服生物利用度37%蛋白结合率低（7-23%）血药半衰期35-48小时，组织半衰期68-76小时，持续应用3天，可维持有效浓度8-10天阿奇霉素（希舒美）的肺组织浓度单剂口服500mg阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)血清支气管黏膜痰肺泡巨噬细胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小时)2.0阿奇霉素的浓度(mg/l)化脓性链球菌金葡菌军团菌MIC90(mg/l)流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎链球菌卡他莫拉菌肺炎支原体200.020.05希舒美在血液中各细胞中的浓度(N=6)Valuesaremeansstandarddeviations阿奇霉素每天500mg/天，连续3天志愿者Day3Day5Day6Day7Day14浓度(mg/L)150130110907050301036812244896120288hafterlastdose72多形核白细胞单核细胞红血球血清A.Wildfeueretal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:75-79中性粒细胞内高浓度阿奇霉素给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他大环内酯抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557阿奇霉素的“特洛伊木马现象”特殊的靶向释药：吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞内高浓度AZM的放大效应：吞噬细胞将递送药物至感染部位被吞噬病原体（胞内菌和胞外菌）暴露于吞噬细胞内高药物浓度作用下药物释放至细胞外，在病灶局部间质液的药物浓度明显高于血清药物浓度，使胞外菌仍然暴露在高药物浓度作用下对胞内菌和胞外菌都发挥抗菌作用FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82LynchJPⅢ.CID2002;34(suppl1);S27-46希舒美具有高而稳定的组织浓度吸收后快速分布到组织中阿奇霉素在肺、扁桃体、中耳、子宫以及前列腺等组织中具有很高的浓度弥散到细胞外，回到组织间液和血流在组织细胞内蓄积细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织内保持高而稳定的浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993；31（suppl）：39-50.大环内酯类药物治疗DPB研究存活率(%)1985年以后(n=87)1980-1984(n=221)1970-1979(n=190)采用大环内酯药物治疗前:63%采用大环内酯药物治疗后:91%DPB的5年生存率：Kudohetal(1984)报道，EM低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)有显著效果DPB：弥漫性全细支气管炎(diffusepanbronchiolitis)大环内酯类药物的临床应用大量临床实践证明，大环内酯类抗生素(MA)可显著改善弥漫性泛细支气管炎(DPB)的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆菌感染等均产生显著疗效，提示MA具备有别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。近年来逐渐认识到MA对社区获得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。MA的抗菌外效应值得我们关注……主要内容大环内酯类药物概述大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用大环内酯类药物对生物被膜的作用常见的呼吸道慢性炎症(非细菌感染性)弥慢性泛支气管炎慢性支气管炎慢性阻塞性肺病慢性咽炎慢性喉炎放射治疗后黏膜慢性炎症上-下呼吸道黏膜炎症性疾病的相关性感染:细菌植入、定植、繁殖炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应感染炎症粘膜感染与炎症的区别炎症本质的同一性鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达--姜泗长发病机制的同一性炎症发生、发展的两个恶性循环--顾之燕内源性、外源性因素（生物性、机械性）鼻黏膜上皮形态与功能损伤鼻黏膜炎症黏膜功能损伤通气与引流障碍致病微生物入侵与定植炎症类型的特殊性根据致病因素的不同，炎性细胞的成分不同。细胞毒性神经毒性嗜酸细胞产生细胞因子释放（IL-4,5GM-CSF，ECP，BP…）MC脱颗粒嗜酸细胞与细胞因子进一步产生与释放SteinkeJW,etal.Cysteinylleukotrieceexpressioninchronichyperplasticsinusitis-nasalpolyposis:importancetoeosinophilsandasthma.JAllergyClinImmunol2003;111:342-349组织病理的同一性炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿呼吸道粘膜炎症的同一性和特殊性急性鼻窦炎(感染)慢性鼻窦炎(炎症)炎症反应过程一致治疗目标:抗菌治疗目标:抗炎炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化,上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细胞的趋化与活化肿瘤坏死因子,IFN(干扰素),ECPIL-1,6,8,TGF-b,CSF(集落细胞刺激因子）等内源性、外源性因素（生物性、机械性）BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.白细胞介素1,6,8(IL-1,6,8),转化生长因子(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子NFB(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达Nf-kb大环内酯类药物抗炎机制大环内酯类药物免疫调节作用细菌感染刺激分化活化巨噬细胞上皮细胞内皮细胞中性粒细胞的聚集弹性酶氧自由基内皮细胞的损害中性粒细胞的移行中性粒细胞的吸附红霉素大环内酯类作用机制TamaokiJetal.AmJMed.2004;117(9A)5s-11s.调节调节调节调节降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润抑制转录因子导致前炎细胞因子减少下调粘附分子的表达改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能抑制微生物的致病因子，包括–生物被膜形成–减少氧自由基生成–细胞凋亡增加–抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能–。。。。。。MaimonN,etal.BoneMarrowTransplantation(2009)44,69–73大环内酯类药物免疫调节机制对中性粒细胞活性和功能的影响促进肺泡巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬，抑制中性粒细胞趋化所致的慢性炎症反应下调β-2-整联蛋白如CD11b/CD18的表达，减少细胞内H2O2和IL-8的产生减少中性粒细胞弹性酶和白三烯B4的释放Labroetal,JAC1989;UmekiS,Chest1993;Gorrinietal,ARRD2001;Lietal,Chest2002Yamaryoetal,AAC2003;LinHetal,RespMed2000对中性粒细胞活性和功能的影响通过抑制中性粒细胞NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶活性，减少活性氧的产生通过抑制VCAM-1mRNA(血管细胞粘附分子-1)生成，减少中性粒细胞向气道迁移通过减少人支气管上皮细胞ICAM-1(细胞间粘附分子-1)的表达，抑制中性粒细胞对上皮细胞的粘附大环内酯类抗生素对单核细胞吞噬作用的影响GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106SM-Sulfurmustard大环内酯类抗生素抑制单核细胞炎性因子释放GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106大环内酯类抗生素降低单核细胞内NO活性GaoXG,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)97–106甘露糖受体甘露糖受体属于C型凝集素超家族成员，广泛分布于巨噬细胞，可通过胞外区识别和结合特定的糖类分子(如酵母甘露聚糖、细菌荚膜、LPS和脂质阿拉伯甘露聚糖等)，在识别病原体、递呈抗原和保持内环境稳定中发挥作用。吞噬作用甘露糖受体阿奇霉素能够提高COPD患者巨噬细胞的吞噬作用及甘露糖受体的表达COPD患者使用阿奇霉素治疗后，作者观察到肺泡巨噬细胞（AM）的吞噬能力显著升高（治疗前：9.9%；治疗后：15.1%），支气管上皮细胞凋亡减少（治疗前：30.0%；治疗后：19.7%），外周血中的甘露糖受体（MR）升高，炎症标志物减少。细胞凋亡对细胞因子的影响通过抑制NF-kB表达，减少肺泡巨噬细胞、离体人嗜酸性粒细胞和腺样成纤维细胞产生IL-8减少IL-6和G-CSF(粒细胞集落刺激因子)的生成通过抑制一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达降低NO的生成抑制T淋巴细胞释放TNF-α和IL-2Ichiyamaetal,JpnJAnti2001;Morikawaetal,IntJAA2002对其它介质和功能的影响通过抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2,COX-1和COX-2mRNA的表达，抑制前列腺素E2的生成抑制肥大细胞活化和介质的释放通过抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管的高反应性体内研究显示可抑制血管生成和肿瘤生长Miyazakietal,ProsLEFA2003Tatsunamietal,AnticancerRes2001对纤毛和粘膜纤毛清除率的影响通过前列腺素和c-AMP(环腺苷酸)相关调节途径增加纤毛摆动频率提高体内粘膜纤毛清除率对人纤毛上皮细胞具有保护作用，为膜稳定剂减少细菌在人纤毛上皮上的粘附Takeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2002Feldmanetal,Inflamm1997大环内酯类抑制DPB(弥漫性泛支气管炎)实验模型过度产生的粘液核蛋白（气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）大环内酯类还可减少人支气管上皮细胞粘液的表达和产量大环内酯类抑制