常染色体隐性遗传多囊肾

多囊肾概述姜书宁•多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一种单基因遗传性疾病•按遗传方式分为两型：常染色体显性遗传型（成人型）常染色体隐性遗传型（婴儿型）常染色体显性遗传多囊肾常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)该病发病率为1/500—1/1000,是人类最常见的遗传性肾病,也是人类最常见的威胁生命的单基因疾病；我国目前约有150—300万患者。平均发病年龄为40岁，到60岁时,50%患者进入终末期肾衰。该病已成为仅次于高血压、糖尿病、肾小球肾炎引起人类终末期肾病的第四大疾病。常染色体隐性遗传多囊肾常染色体隐性遗传型多囊肾ARPKD发病率为1/20000,多见于婴幼儿,病情严重,患儿多在早期死亡。终末期肾病的主要原因05101520253035糖尿病高血压慢性肾炎多囊肾病理改变肾脏切面肉眼可见皮质和髓质满布大小不等的囊肿，如一簇葡萄。囊呈球形、圆柱形或梭形，直径0.1至数厘米。囊壁为上皮细胞常有限局性增生，甚至形成息肉。囊内充满液体，外观清亮至血性不等。即使是晚期病例，囊与囊之间仍可以见到少量正常肾组织。镜下观察：囊肿来源于肾小管某一节段、或集合管、或肾小囊，并与它们相通。大的囊肿通常有继发性闭锁。囊壁上皮细胞的基底膜增厚，致密度下降。遗传学背景ADPKD遵循常染色体显性遗传规律：1.男女发病机率相等；2.父、母有一方患病，子女50%获得囊肿基因而发病，如父母均患病，子女发病率增加到75%；遗传学背景3.不患病的子女不携带囊肿基因，如与无ADPKD的异性婚配，其子女（孙代）不会发病，亦即不会隔代遗传。遗传学背景目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有三个。按发现的先后分别命名为:PKD1PKD2PKD3多囊肾突变基因•PKD1定位于第16号染色体短臂1区3带3亚带。•PKD1基因长度约52kb,含46个外显子,目前为止报道的PKD1基因突变共有81种,包括错义、无义突变39种,剪切错误7种,缺失24种,插入、重复11种。PKD1•PKD1转录的mRNA约14kb,编码的蛋白质产物称为多囊蛋白1(polycystin1,PC1)。•PC1是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4302个氨基酸组成,相对分子质量约46万。PC1分为N端细胞外区、跨膜区和C端的细胞内区三部分。PC1在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上高度表达。它的主要功能是介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与PC1结合后,产生的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。当PC1发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎基因转录增强,引起一系列细胞生物学行为改变。•将PKD2定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4q22-23)。PKD2基因长度68kb,由15个外显子组成,转录的mRNA约219kb。•目前已报道的PKD2基因突变共有41种,包括错义、无义突变11种,剪切错误4种,缺失15种,插入5种,其他突变6种。PKD2•PKD2表达产物为多囊蛋白2(polycystin2,PC2),由968个氨基酸组成,相对分子质量11万。•PC2也是一种膜蛋白,与PC1的不同之外是N端及C端均位于细胞质内。PC2功能是一种Ca2+通道。当PC2功能受损,造成细胞内钙离子动态平衡的紊乱,促进了多囊肾病的发生和发展。Daoust等1993年报道一个法国人与一个加拿大人联姻的ADPKD家系,这个家系的多囊肾病基因既不与PKD1也不与PKD2基因相关,因而称为PKD3。此型ADPKD患者临床表现较其余两型均要轻微,该类病人发病率相对较低,所获家系有限,目前尚未定位。近来有研究者对是否存在第三个位点提出了质疑。PKD3PC1、PC2在肾小管上皮细胞上的位置。分子发病机制•螺旋区与螺旋区相互作用假说•二次打击学说•终止信号假说PC1分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白(PKDREJ、suREJ)共同构成受体,PC2分布于内质网,它们通过C端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用,共同感知胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此,两种PC中的任何一种发生突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而引起病理改变相同的多囊肾病。螺旋区2螺旋区相互作用假说二次打击学说•虽然多囊肾上有许多个囊肿形成,但病理解剖研究发现,肾囊肿仅来源于1%～5%的肾单位。•该学说认为,遗传的PKD1杂合子基因不引起多囊肾病,只有在后天局部因素作用下,丢失了正常单倍体,个体才发生多囊肾病。该学说的提出,基于以下三个实验依据:①ADPKD单个囊肿是由单克隆细胞增生形成的;②囊肿细胞的杂合子基因发生丢失(lossofheterozygosity,LOH);③囊肿的单倍体发生丢失。•ADPKD的囊肿形成需要两步:一是遗传突变,二是随后的体细胞突变。•在感染、中毒等环境因素影响下,体细胞发生突变。这种突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞水平上ADPKD是常染色体隐性方式遗传的。终止信号假说•肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质细胞积聚并逐渐形成小管腔,当管腔达到一定直径后,传感器发出终止信号,管腔就停止扩张。这种传感器主要是细胞与细胞和细胞与基质的接触抑制。有学者报道,PC1参与细胞与细胞接触和细胞与基质接触,而PC2在其中的作用目前尚未明确。多囊肾病患者肾脏细胞的一个等位基因已经存在PKD1或PKD2的遗传突变,当某些细胞的另一个等位基因出现了体细胞突变时,细胞具有了增生优势,不断生长、扩张。同时体细胞突变使传感器失灵,不能发出终止信号,小管腔持续扩张,形成了囊肿。纤毛在多囊肾病发病中的作用肾小管上皮细胞存在初级纤毛，在维持肾脏形态和功能中起着关键作用,初级纤毛装配的缺陷可导致多囊肾病。研究进一步证实纤毛在维持多囊蛋白正常功能中起重要作用,任何引起纤毛功能缺陷的基因突变都会导致多囊肾病。病理生理变化•上皮细胞增生及凋亡异常•囊肿内液体异常积聚•细胞外基质的异常重塑•细胞因子、生长因子和趋化因子的作用从吸收分泌Na+K+ATPaseEGFR临床表现多囊肾的表现•1.肾脏肿大•2.腰腹部不适•3.镜下或肉眼血尿•4.蛋白尿和白细胞尿•5.高血压•6.肾功能损害多囊肾引起的并发症•1.尿路感染•2.肾结石和肾内钙化•3.囊肿癌变肾外表现•1.多囊肝•2.颅内动脉瘤•3.心瓣膜发育异常二尖瓣和主动脉瓣脱垂及返流•4.憩室诊断•1.影像学检查证实有无数充满液体的囊肿散布在两侧肾脏的皮质和髓质；•2.有确凿的本病家族史；•3.基因诊断；•如伴有多囊肝、颅内动脉瘤、胰腺囊肿、肾功能不全等也有助于诊断。年龄阳性家族史阴性家族史30岁双侧囊肿2个双侧囊肿5个30~60岁双侧囊肿4个双侧囊肿5个60岁双侧囊肿8个双侧囊肿8个ADPKD2Ravine诊断标准基因诊断•1.基因突变分析•2.连锁分析•与PKD基因紧密连锁的微卫星标记•ADPKD基因限制性片段长度多态性•单链构象多态性分析•变性高效液相色谱分析鉴别诊断超声鉴别特点肾脏不同切面上均可见到肾脏外缘不光滑,呈小波浪纹样形状,肾脏体积均匀增大,偶见个别囊肿凸起肾表面,双侧同时发生病变。中重度肾积水,在超声检查时易将积水扩张的肾小盏视为囊肿,尤其在肾皮质变薄时更容易混淆。肾脏体积均匀增大,多是大的液性暗区,肾脏边缘呈大波浪纹样形状。一侧病变为主,部分患者可发现引起梗阻的病因。可见到多个大小不等肾内和肾表面囊肿。肾脏体积不均匀增大,囊肿部分凸出肾表面,正常肾外缘光滑清晰,单侧或双侧发生病变。多囊肾多发性肾囊肿中重度肾积水治疗•1.一般注意事项•2.控制高血压•3.积极防治尿路感染•4.制止肉眼血尿•5.囊肿减压术•6.慢性肾功能不全的治疗治疗研究进展1.转基因治疗针对基因突变的治疗转入体细胞的基因要求的高选择性、高效性、持久性,导入基因对正常组织是否安全,以及PKD1过度表达也可产生囊肿表型的事实等,使人们对基因治疗ADPKD的可行性存在疑虑。治疗研究进展2.β2连环蛋白(β2catenin)E2钙粘着蛋白(E2cadherin)β2连环蛋白细胞间连接细胞核淋巴样加强转化因子21LEF21T细胞因子TCFc2myc囊肿发生治疗研究进展3.抗突变和抗氧化剂4.饮食治疗低蛋白：改变饮食中蛋白的含量可改变肾脏肾素—血管紧张素系统(RAS)和转化生长因2β(TGF2β)表达的活性,这也影响肾囊肿疾病的进展大豆蛋白：大豆异黄酮是酪氨酸激酶的抑制剂治疗研究进展----针对ADPKD特征性改变的治疗针对囊肿上皮细胞异常增生的治疗1.酪氨酸激酶抑制剂2.Ras抑制剂3.cAMP拮抗剂和蛋白激酶1型抑制剂4.蛋白激酶效应子的抑制剂5.脂类介导信号通道抑制剂6.调节细胞增殖和凋亡7.饮食治疗研究进展----针对ADPKD特征性改变的治疗针对囊肿细胞外基质异常增生的治疗1.抗炎症药物2.基质金属蛋白酶