肺癌分子靶向药物治疗病例分享

肺癌靶向治疗的病例分享概况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%含铂的两药联合化疗方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂化疗疗效已达到瓶颈反应率20%肺癌从单病种——组织分型——分子分型Histology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping病理分期指导下的放/化疗驱动基因指导下的靶向治疗LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化疗2005-2009化疗+靶向治疗2009-2015靶向治疗+化疗2015年之后靶向治疗+化疗+免疫治疗等精准医学PrecisionMedicine今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。----贝拉克·侯赛因·奥巴马2015.01.30病例一患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。既往体健，否认吸烟史月经婚育史、家族史无特殊PS评分3分查体：SpO294%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。病历摘要胸部增强CT（2012-6-7）左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，电子支气管镜（2012-6-11）左固有上叶支气管狭窄病理：少量异型腺样上皮细胞左侧胸水病理胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）诊断•左上肺腺癌IV期•左侧癌性胸腔积液NOMEATNOTREAT!下一步治疗？患者肺癌IV期，无法手术治疗患者PS评分3分，无法耐受化疗基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版吉非替尼分子靶向药物效果？1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后随访坚持门诊随访定期复查胸部CT肺部病灶大致同前连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼2015至2017年没有来医院定期复诊胸部增强CT（2017-8-23）胸部增强CT（2017-8-23）双肺肿块较前明显增多、增大下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝选择尝试最新的奥希替尼治疗复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后双肺病灶较前减少缩小复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后双肺病灶较前减少缩小启示肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFRM+患者一线新标准肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理阴性阳性EGFR突变NSCLC一代(吉非替尼/厄洛替尼)或二代(阿法替尼)或三代TKI？铂类双药——培美曲塞首选外显子20突变外显子18,19或21激活突变T790M检测b临床和/或放射学进展a三代EGFRTKI(奥希替尼)遵循化疗治疗路径阳性阴性多西他赛考虑PD-L1检测PD-1抑制剂(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)或临床试验c临床试验c或PD-1抑制剂(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)临床和/或放射学进展临床和/或放射学进展aa如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。CabaneroM,etal.CurrOncol.2017Apr;24(2):111-119.未来EGFRM+患者一线该如何选择？病例二患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛既往有慢阻肺、支扩10年。长期吸烟30年，每天1包婚育史、家族史无特殊PS评分2-3分查体：SpO295%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。病历摘要胸部CT（2018-5-1）胸部CT（2018-5-1）左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。电子支气管镜活检左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔病理考虑鳞癌电子支气管镜TBNA4R淋巴结病理诊断鳞癌PAP染色诊断左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期（T3N3M0）EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%鳞癌患者EGFR突变率10%下一步治疗？患者肺癌IIIb期，无法手术治疗患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意中国肺鳞癌患者的基因变异概况•最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法缓解率中位PFS中位OSCheckMate017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC2线)ramucirumab+多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月1.Spigeletal,ASCO20152.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.3.Soriaetal,ASCO20153期肺鳞癌临床研究药物疗效比较EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物2016V4NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突变者入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04抗血管生成治疗肺鳞癌患者肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±AtezolizumabNCT02366143盐酸安罗替尼正大天晴韩宝惠李凯晚期非小细胞肺癌III期已完成，申请上市单药，三线及以上阿帕替尼恒瑞医药周彩存张力晚期非小细胞肺癌，野生型III期正在进行单药，三线及以上复查胸部增强CT（2018-7-9）治疗前治疗2月后复查胸部增强CT（2018-7-9）治疗前阿帕替尼治疗2月后启示抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存EGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段肺癌精准医学时代的变迁2.0时代—开创未来1.0时代—持续创新1.0时代—开创经典肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案EFGR激活突变ALK易位吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AlectinibEGFRWT/ALK-非鳞癌EGFRWT/ALK-鳞癌4–6个周期含铂双药4–6个周期含铂双药+/−贝伐珠单抗+/-维持治疗派姆单抗,PDL1+≥50%按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层总结抗血管生成治疗奥希替尼晚期NSCLC一线治疗的过去、现在和将来过去现在将来感谢您的聆听