抗生素基础知识

抗生素基础知识目录细菌（大小、形态、结构、细胞壁的功能、G+、G-、致病菌）感染细菌耐药性及机制抗生素的概念及发展抗生素常用语抗生素作用机制及分类几种常见致病菌感染的抗生素选择细菌细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物，有无性二分裂法繁殖。多数细菌15~20分钟即可繁殖一代。各种细菌在一定的环境条件下，有相对恒定的形态和结构，同一种细菌的细胞聚集群体有相似的形态特征。细菌的大小不同中的细菌大小不一，同种细菌也可因生活环境和菌龄的不同而有所差异。多数球菌的直径为1.0微米(μm)左右，杆菌为1~5μm×0.5~1.0μm细菌的测量单位：微米(μm)形态与结构细菌的大小与形态微米(μm)球菌杆菌螺形菌细菌的基本形态和排列方式弧菌螺菌球杆菌链杆菌葡萄球菌双球菌链球菌细菌的结构基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞细菌的结构细菌细胞壁的基本结构与主要功能细胞壁的位置：在细菌细胞膜的外层，是坚韧而有弹性的结构。细胞壁上的微孔：水和直径小于1nm的可溶性分子可自由通过，与细菌膜共同完成体内外的物质交换。细胞壁的主要化学成分：肽聚糖（粘肽），为细菌细胞壁所特有，也是G+菌和G-菌细胞壁的共同成分，但其含量多少及肽链性质有所不同。主要功能：保护细菌，支持细菌膜使其承受胞内强大的渗透压，使细菌避免破裂和变形。细胞壁特殊组分：G+菌特有成分及主要功能壁磷壁酸膜磷壁酸磷壁酸膜磷壁酸壁磷壁酸形态与结构可达50层脂蛋白脂多糖脂质双层形态与结构特殊组分：外膜微孔蛋白肽聚糖G-菌特有成分及主要功能外膜有通透屏障作用，使抗生素不易达到其作用靶部位。细胞壁革兰阳性菌革兰阴性菌厚度厚，15-80nm薄，10-15nm肽聚糖交联度高，较坚韧低，较疏松肽聚糖层数多（可多达50层）少（1-3层）肽聚糖含量占细胞壁干重50%-80%占细胞壁干重5%-20%脂类含量少，约1%-4%多，约11%-22%磷壁酸有无外膜毒素无多产外毒素有多产内毒素形态与结构G+菌与G-菌细胞壁的比较已知细菌有1600多种，致病菌约260多种；常见病原菌约20多种；毒力侵袭力：毒素：指细菌突破机体的防御机能，在体内定居、繁殖及扩散、蔓延的能力。构成侵袭力的主要物质有细菌的酶、荚膜及其他表面结构物质。细菌毒素（Toxin）按其来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两大类。致病菌感染病原菌在一定条件下侵入机体，与机体相互作用，并产生病理生理过程称为感染（Infection）或传染。感染的来源外源性感染：来自宿主体外的病原菌所引起的感染。内源性感染：寄生于人体内的少数细菌，当机体免疫力减低时，或者由于外界因素的影响，引起体内正常菌群失调，由此而造成的感染隐性感染：当机体有较强的免疫力，或入侵的病原菌数量不多，毒力较弱时，感染后对人体损害较轻，不出现明显的临床症状。显性感染：病原微生物暂时取得了优势地位，机体又不能维护其内部环境的的相对稳定性，机体组织细胞就会受到一定程度的损害，表现出明显的临床症状，称为显性感染。过程可分为潜伏期、发病期及恢复期。带菌状态：在隐性感染或传染痊愈后，病菌在体内继续存在，并不断排出体外，形成带菌状态。但无临床症状。感染的类型显性感染临床上按病情缓急分为感染和慢性感染；按感染的部位分为局部感染和全身感染。全身感染1.菌血症：病原菌自局部病灶不断地侵入血流中，但受到体内免疫作用，不能在血流中大量生长繁殖。2.毒血症：病原菌在局部生长繁殖过程中，细菌不侵入血流，产生的毒素进入血流，引起独特的中毒症状3.败血症：病原菌不断侵入血流，并在血流中大量繁殖，释放毒素，造成机体严重损害，引起全身中毒症状4.脓毒血症：化脓性细菌引起败血症时，由于细菌随血流扩散，在全身多个器官（如肝、肺、肾等）引起多发性化脓病灶。院内感染医院内获得性感染，罹患率：中国9．7％，美国5％，世界各国3％—17％左右。医院内感染原因(1)随着抗菌药物在临床上日益而广泛应用和不合理滥用。造成菌群失调，不敏感菌异常增殖。(2)脏器移植，HIV感染，免疫功能低下，人工瓣膜，体内异物，导管介入等。细菌耐药性的问题细菌耐药：抗生素对细菌由敏感变成不敏感，由有效变成无效。即又称作细菌对抗生素产生耐药。细菌能获得对抗生素杀菌作用的耐药性耐药细菌是其遗传基因上发生变化而变得对抗生素的作用不敏感在过去20年中，众多的致病菌对大批抗生素产生耐药性，这给严重感染的成功治疗带来极大的挑战．细菌耐药的机制产生灭活酶改变胞浆膜通透性改变靶部位严重的耐药菌成为临床难题G＋：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、肠球菌（MRSE）等；G-：绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）、大肠杆菌等。抗生素，原称抗菌素。是由微生物在生长繁殖过程中产生的一种二级代谢产物，是一种能在低浓度下具有抑制或杀死其他微生物作用的化学物质。抗生素不仅对细菌、霉菌等有抑杀作用而且对螺旋体、衣原体、支原体等其他致病微生物及恶性肿瘤也有良好的抑杀作用。抗生素概念1929年英国学者弗莱明（AlexanderFleming）首先发现了青霉素，开始人类使用抗生素的历史。抗生素的发展194O年，英国牛津大学的病理学家弗劳雷(Florey)和生物化学家钱恩(Chain)分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。50年代:发现链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。90年代--现在:针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药，以及对新用法的研究。80年代:第三代头孢菌素类、单环类、β-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。天然抗生素：完全从微生物培养液中提取。合成抗生素、半合成抗生素：完全用人工合成或部分人工合成。抗菌谱：一种或一类抗生素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围。抗生素常用术语a.最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度b.最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。c.抗生素后效应（PAE）:抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。抗菌活性:指药物抑制或杀灭微生物的能力。吸收过程——分布过程——代谢过程——排泄过程给药途径组织体液排泄途径抗菌药物的体内过程：抗生素的作用机制抑制核酸代谢抑制蛋白质合成影响胞浆膜的通透性抗叶酸代谢抑制细菌细胞壁合成抗叶酸代谢磺胺类(PABA的类似物)与甲氧苄啶（TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。抗生素可通过抑制有关酶系阻碍N-乙酰胞壁酸的形成，青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。抑制细菌细胞壁合成影响胞浆膜的通透性细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。某些抗生素具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；有些则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。抑制蛋白质合成多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素（如四环素）能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。抑制核酸代谢喹诺酮类药物能抑制DNA螺旋酶（拓扑异构酶－Ⅱ），阻止DNA的合成。利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。常用抗生素1.－内酰胺类2.氨基糖甙类3.大环内脂类4.四环素类5.喹诺酮类6.氯霉素类7.多肽类8.其他β－内酰胺类抗生素青霉素类作用机制常见品种抗菌谱不良反应青霉素G耐酸青霉素青霉素V甲氧西林苯唑西林双氯西林氨苄西林阿莫西林羧苄西林呋苄西林绿脓杆菌过敏反应半合成青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁粘肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可激活细菌的自溶酶，从而使细菌体破裂死亡。G＋、G－球菌耐酶G＋G＋、G－杆菌，对绿脓杆菌无效耐酶青霉素类分类天然青霉素广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素β－内酰胺类抗生素头孢菌素类作用机制常见品种抗菌谱不良反应头孢噻吩头孢氨苄头孢孟多头孢呋辛头孢克洛头孢噻肟头孢唑肟头孢哌酮头包曲松头孢吡肟头孢匹罗分类耐青霉素的金葡菌感染G－菌与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁粘肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可激活细菌的自溶酶，从而使细菌体破裂死亡。第一代第二代第三代过敏反应，一代出现肾毒性；二、三代易造成二重感染。对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于严重感染。对G＋、G－高效，对耐三代头孢的G－杆菌有效。第四代氨基糖甙类抗生素作用机制分类常见品种抗菌谱不良反应链霉素卡那霉素庆大霉素阿米卡星妥布霉素奈替米星耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。阻碍细菌蛋白质合成的多个环节天然半合成广谱，对G－具高度抗菌活性，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。对厌氧菌无抗菌活性。绿脓杆菌对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感。常与β－内酰胺合用产生协同作用。大环内酯类抗生素作用机制分类常见品种抗菌谱不良反应红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素交沙霉素阿齐霉素罗红霉素克拉霉素与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白质合成。窄谱，需氧G＋、G－球菌、军团菌、衣原体、支原体。对耐青霉素的金葡菌有高效。交叉耐药，不耐酸，血药浓度低，不易透过血脑屏障；胃肠道反应，新大环内酯较低。第一代第二代新大环内酯四环素类抗生素作用机制分类常见品种抗菌谱不良反应四环素土霉素氧四环素多西环素抗菌作用强2～10倍，且对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效。米诺环素四环素耐药的金葡菌、链球菌和大肠杆菌仍敏感与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。耐药菌多、生物利用度差；胃肠道反应、二重感染、对骨、牙生长的影响　、肝肾损害、过敏反应。半合成品种较少。广谱。G＋、G－、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。天然半合成喹诺酮类抗生素作用机制分类常见品种抗菌谱不良反应第一代萘啶酸第二代吡哌酸G－，对G＋和部分绿脓杆菌有一定作用较少诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星培氟沙星依诺沙星氟罗沙星洛美沙星抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。第三代氟喹诺酮已停用广谱，对G＋包括MRSA、G－包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性，无交叉耐药性。环丙沙星抗菌活性最强。轻微不良反应，恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。喹诺酮类抗生素特点抗菌作用强，尤对G-杆菌强，对葡萄球菌和铜绿假单孢菌具中度作用，对肺链、肠球菌和厌氧菌作用较差。但新喹诺酮类如司巴沙星、妥舒沙星、可乐必妥等对肺链、肠球菌、厌氧菌的作用较强，更新喹诺酮类对衣原体和支原体也有效。T1/2较长（3~12h），蛋白结合率低，体内组织分布广小儿和孕妇不宜使用，严重脑动脉硬化和癫痫患者慎用特点抗菌谱广组织穿透力强肺组织中