危重病人CRRT时药物剂量的调整

危重病人CRRT时药物剂量的调整河南省人民医院中心ICU秦秉玉血液净化技术应用于临床治疗急慢性肾功能衰竭已有近半个世纪的历史，而在对危重病患者与急性肾衰（ARF）的治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）较传统的间歇性血液透析具有更大优势，且其临床应用范围逐渐扩大，从传统的肾脏替代向肾脏支持发展，参与多学科危重症的抢救。急性肾功能衰竭的病人多伴有多脏器功能不全、Sepsis等，从而在药物的吸收、分布、代谢及排泄等多个环节影响药物的血药浓度。因此CRRT的应用使药物在体内的代谢情况变得更为复杂。CRRT的概念CRRT是一种在几小时,甚至几天的时间里连续不断的,根据液体溶质过滤的原理，并可结合透析作用或液体置换,来调节及维持患者血液中的水分,电解质,酸硷及游离状态的溶质等的平衡,清除部分对身体有害的成分的替代部分肾脏功能的体外血液净化治疗方法.CRRT是缓慢、连续排除水分，模拟尿的排泄方式。更符合生理状态，能较好地维护血流动力学稳定；容量波动小；溶质清除率高；有利于营养改善及能清除细胞因子，从而改善危重ARF患者的预后。CRRT的基本作用原理小分子物质的清除主要取决于透析流量，而增加超滤量也可以在一定范围内增加清除率。中分子物质的清除取决于超滤率。对流可以清除更多的中分子物质，这些物质在败血症、多脏器功能障碍综合征的致病中起重要作用。弥散弥散是溶质通过半透膜的另一种方式，主要驱动力是浓度差。在一个限定的分布空间，半透膜两侧的物质有达到相同浓度的趋势。对流对流是溶质通过半透膜的一种方式，在跨膜压差作用下，溶质及溶剂一起通过半透膜。CRRT的分类SCUF-缓慢连续超滤CAVH-连续动静脉血液滤过CVVH-连续静静脉血液滤过CAVHD-连续动静脉血液透析CVVHD-连续静静脉血液透析CAVHDF-连续动静静脉血液透析滤过CVVHDF-连续静静脉血液透析滤过ICU常用的有CVVHCVVHDCVVHDF连续静脉-静脉滤过（CVVH）溶质清除通过对流。连续静脉-静脉透析（CVVHD）溶质清除通过扩散（逆行的渗透液与血液之间的浓度差），清除速度与渗透液和血液的流速有关。连续静脉-静脉滤过透析（CVVHDF）两者原理相加。CVVHD的适应症具有下述标准之一的病人，其需要肾脏替代治疗，但在行间断血液透析时可能出现血流动力学不稳定，且腹膜透析有禁忌。心输出量低的患者高分解代谢的患者做过血管重建手术的患者IHD与CRRT：溶质清除机制IHDCRRT小分子溶质扩散扩散(CVVHD)(mw300)对流(CVVH)中分子溶质扩散对流(mw500-5,000)对流扩散大分子溶质/蛋白质对流对流(mw5,000-50,000)扩散吸附吸附大分子蛋白质对流对流(mw50,000)IHD与CRRT的比较：治疗参数IHD(ml/min)CRRT(ml/min)血液流速(QB)250-350150-200透析液流速(QD)500-80015-35(CVVHD)绝对超滤率(QUF)10-3015-35(CVVH)净超滤率(QUF)10-301-2尿素清除率200-25015-35影响药物CRRT清除的因素一，药物性质1.肾脏在药物清除中所占比重若药物主要通过肾脏清除，则CRRT通常可清除部分。体外清除/总体清除≥25-30%，应调整药物剂量。药物在机体中的总体清除率是机体各器官系统清除药物能力的总和，包括肝脏、肾脏，以及其它代谢途径。2.蛋白结合率蛋白结合率受多种因素影响。危重病人通常白蛋白低于正常水平，使非蛋白结合的药物浓度增加，可能CRRT增加了对药物的清除。游离的药物具有生物活性并可以被滤过清除，血浆蛋白结合率高的药物（如洋地黄毒甙，华法林等）则很难被CRRT清除。3.药物的分子量小分子容易以弥散方式通过透析膜孔药物清除与分子大小成反比。大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。大部分药物分子量500Da,仅有小部分药物的分子量1500Da，如万古霉素为1448Da.传统透析膜支持分子量500Da的药物透过，而对于CRRT的高通量半透膜具有较大的孔径（20000-30000Da）。因而对非结合的药物几乎无滤过屏障。4.表观分布容积（Vd）代表药物在体内组织分布的广泛程度。Vd高，药物组织结合率高，清除率低。危重病人的药物Vd与正常值有差异，如氨基糖甙类药物Vd增加25%，而万古霉素，甲硝唑及大部分β-内酰胺类药物则接近正常值。药物Vd≤1L*kg-1易清除，而≥2L*kg-1则难以清除。脂溶性的药物（如地高辛），组织内量多，血中量少，分布容积大，血透清除效果差水溶性好的药物（如庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好H好5.药物电荷药物带电性通过Gibbs-Donnan效应影响药物清除。滤过膜常吸附阴离子，带负电荷。带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物率过滤增加。6.药物的筛选系数滤出液的药物浓度/血浆药物浓度，评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。筛选系数越接近1，表示药物可通过膜完全滤出。二、净化方式与透析器血液净化原理：弥散、对流、吸附透析膜/滤膜的性质血流量、透析液流量及超滤量三、危重患者自身情况多种因素可以改变血浆蛋白结合率，如PH，肝素化治疗，高胆红素血症，游离脂肪酸浓度，低蛋白血症，尿毒症代谢产物等都可影响蛋白结合率不同疾病也会改变药物的Vd、筛选系数及超滤率。药物清除率的计算及药物剂量的评价药动学模型：稳态模型，波动模型通过药动学模型来判断透析后是否需要调整给药方案药物剂量调整：改变给药剂量改变给药间期CRRT时的药物清除率后稀释法药物清除率(ml/min)=超滤率(ml/min)*（1-蛋白结合率）前稀释法药物清除率(ml/min)=超滤率(ml/min)*（1-蛋白结合率）*血流量/（血流量+置换液流量）须补充药物剂量=差异浓度（须达到的药物浓度-实测浓度）*Vd*体重实际工作中，建议在CRRT治疗时，对于如何调整药物剂量，尽量利用能够查询到的参考信息。George等著“透析患者的药物剂量”（DialysisandTransplantationPhiladelphia.W.B.SaudersCompany.2000.358~372）CRRT时药物剂量调整原则负荷剂量不需调整。镇静药物Vd较大，且蛋白结合率及脂溶性都比较高，一般不需调整剂量。儿茶酚胺类的血管活性药物于CRRT时不需调整剂量，由于量效关系明确，临床用药根据治疗目标进行调整。抗生素类需要重点考虑是否存在剂量不足或者过量抗生素类①头孢曲松，头孢哌酮可根据正常剂量用药②复合制剂抗生素要考虑两种药物的不同清除率哌拉西林/他唑巴坦中的他唑巴坦有更高的Vd，故无尿患者行CVVH时有可能导致蓄积。文献推荐可给予4.0/0.5g,Q8H.以保证大多数患者药物浓度达到MIC值；在有残余肾功能的患者或者使用polysulfone滤膜时，应增加剂量至4.0/0.5g,Q6H至Q4H才能达到敏感菌株的MIC值。③碳靑酶烯类美罗培南文献报道在CRRT时药物清除变化非常大，推荐剂量0.5g,Q8H-Q6H，可保证大多数情况下的最低抑菌浓度。但在有参与肾功能或严重感染者，可增至1.0g,Q8H-Q6H亚胺培南/西司他汀亚胺培南Vd低，CRRT清除率较高，过长的用药间隔可能导致药物浓度不足，推荐0.5g,Q6H.西司他丁CRRT清除较慢，可导致蓄积。糖肽类替考拉宁其可以被CRRT清除，无尿患者中有报道其清除率等于甚至高于正常人，主要受CRRT方式和剂量影响，尤其是低蛋白血症时清除率增加。推荐负荷剂量为6mg/kg,Q12H,3-4个剂量，维持剂量为3-6mg/kg,Q24H存在残余肾功能时药物浓度变化很大，高度推荐血药浓度监测。万古霉素可被CRRT清除，推荐负荷剂量15mg/kg,维持剂量为0.25-0.5g,Q12H.高流量CRRT(6L/h)可增加至正常剂量（0.5g,Q6H）抗真菌药物二性霉素B及脂质体：由于其较高的蛋白结合率，CRRT对药物清除影响很小，无需调整剂量。氟康唑：Vd低，蛋白结合率低，主要以原型从尿排出。CRRT时超滤量和氟康唑的滤除几乎成正比关系。随着CRRT的超滤量增加，应增加氟康唑的用量，可以达800mg/d.药名半衰期（h）蛋白结合率(%)Vd（L/Kg）肾功能正常剂量HD后追加量CRRT剂量调整青霉素V钾0.650~800.50.25q6h透后给药不用调整阿莫西林115～250.260.25-0.5q8h透后给药不用调整头孢唑啉2800.13-0.220.5-1.5q6h0.5-10.5-1.5q12h头孢克洛1250.24-0.350.25-0.5tid0.25不用调整头孢哌酮1.6-2.5900.14-0.201-2q12h透后给药不用调整头孢呋辛1.2330.13-0.180.75-1.5q8h透后给药1.0q12h头孢他啶1.2170.28-0.41-2.0q8h1.01-2.0q24-48h阿米卡星1.4-2.350.22-0.297.5mg/kgq12h2/3正常量30-70％q12-18h妥布霉素2.550.22-0.331.7mg/kgq8h2/3正常量30-70％q12h环丙沙星3-620-402.50.5-0.75q12h0.25q12h0.2q12h左氧氟沙星4-824-381.1-1.50.5q24h25-50%50%亚胺培南113-210.17-0.30.5-1.0q6h透后给药50%万古霉素6-810-500.47-1.10.5q6h0.5q48-96h0.5q24-48h药名半衰期（h）蛋白结合率(%)Vd（L/Kg）肾功能正常剂量HD后追加量CRRT剂量调整氯沙坦3300.450mgqd-q12h不清100％贝那普利22950.1510mgqd不用50-75％福辛普利12950.1510mgqd不用100％阿替洛尔6.745-605-1050-100mgqd25-50mg50%q48h卡维地洛5-8951-225-50mgq12-24h不用100％硝苯地平4-5.5971.410-20mgq6-8h不用100％氨氯地平35-5095215mgqd不用100％非洛地平10-14999-1010mgqd不用100％地高辛36-4420-305-80.25-0.5mgqd不用25-75％q36h低分子肝素2.2-6.0不清0.06-0.1330-40mgbid不清100％华法令34-35990.15负荷10-15mg维持2-10mgqd不用不用药名半衰期（h）蛋白结合率(%)Vd（L/Kg）肾功能正常剂量HD后追加量CRRT剂量调整硫唑嘌呤0.16-1200.55-0.81.5-2.5mg/kgq24h0.25mg/kg75%环磷酰胺4-7.514-200.5-11-5mg/kgqd1/2剂量100％长春新碱1-2.5755-111.4mg/平方米不清100％泼尼松2.5-3.5802.25-60mgqd不用100％泼尼松龙2.5-3.5802.25-60mgqd需要100％甲泼尼松1.9-6.040-601.2-1.54-48mgqd不用100％胰岛素2-450.15不定不用75％阿卡波糖3-9150.3250-200mgtid不清避免氟伐他丁0.5-1980.422-10mgqd不清100％辛伐他丁295不清5-40mgqd不清100％