希舒美儿科-大环内酯类抗菌药物的差异

大环内酯类抗菌药物的差异社区获得性呼吸道感染为儿童最常见感染性疾病1•社区获得性呼吸道感染(CARTIs)是小儿最常见的感染性疾病，也是抗生素使用频率最高、用量最大的疾病•社区获得性呼吸道感染根据感染部位分类：上呼吸道感染下呼吸道感染气管、支气管、细支气管和肺组织(包括肺泡和肺间质)等炎症，其中肺炎是威胁小儿健康的首位感染性疾病普通感冒、鼻窦炎、中耳炎、扁桃体咽炎、喉炎、会厌炎等陆权.临床儿科杂志2001；19(6)：325-362社区获得性肺炎发病率、病死率高，严重危害患儿健康1.BradleyJS,etal.TheClinInfectDis.2011;53(7):e25-76.2.袁壮。中国实用儿科杂志.2003；18(9):517-83.吴德.华南预防医学2008；34(2)：28-304.WardlawT,etal.Pneumonia:theleadingkillerofchildren.Lancet.2006;368:1048–50.•全球每年有超过两百万年龄5岁的儿童死于肺炎，约占该年龄段儿童死亡总数的1/5，是儿童死亡的主要原因4•世界卫生组织调查结果显示：全球每年有1,550,000,000例儿童患肺炎，占门诊就诊患儿的第一位1,2•研究显示，我国儿童社区获得性肺炎发病率高，其中年龄5岁儿童的占整个人群的27.4%3纳入6316例成人及儿童CAP患者以了解其发病特点其中年龄5岁患儿发病率占这个人群的27.4%年龄组社区获得性肺炎病原体复杂多样•细菌、肺炎支原体、衣原体和病毒是CAP常见致病菌•非典型病原体+混合感染+不明确的高达53.7%，其中非典型病原体占24.4%UeharaS，etal.PediatricsInternational2011；53：264–276n=290儿童社区获得性肺炎的抗菌治疗原则2.UeharaS，etal.PediatricsInternational2011；53：264–2761.中华医学会儿科分学会呼吸组.中华儿科杂志;2007；45(2):83-90中华医学会关于社区获得性肺炎指南推荐1：•选择的抗菌药物应广谱覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌及肺炎支原体、衣原体等常见病原体日本儿科指南2：•在明确病原体之前应经验性治疗•肺炎支原体检出率随年龄增长而增加；年龄≥6岁、无排痰性咳嗽的患儿应考虑支原体感染，应首选大环内酯类抗菌药物治疗•社区获得性呼吸道感染为儿童最常见疾病，以肺炎危害最为严重•急性呼吸道感染选择的抗菌药物应广谱覆盖常见病原体，日本儿科指南推荐大环内酯类药物应常规用于儿童社区获得性肺炎经验性治疗儿童呼吸道感染的抗菌治疗应遵循简单、安全、快速起效的原则，因此，选择适于儿童的大环内酯类药物是治疗的关键大环内酯类药物适应症及作用机制汪复.实用抗感染治疗学.2005版适应症：常用于治疗非典型病原体(如衣原体等)所引起的呼吸道感染，亦可用于皮肤软组织等感染作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成，从而发挥抗菌作用大环内酯类大环内酯类药物的分类•大环内酯类抗生素按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类药物14元大环内酯类：红霉素、环酯红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等15元大环内酯类：阿奇霉素16元大环内酯类：麦迪霉素，乙酰麦迪霉素、交沙霉素，螺旋霉素，柱晶白霉素等14元环15元环16元环大环内酯类药物的抗菌活性存在差异•大环内酯类药物对需氧G+菌、G-球菌和厌氧球菌，以及支原体属、衣原体属等非典型病原体及军团菌属具有抗微生物作用，可覆盖儿童呼吸道感染常见病原体1•然而，不同的抗菌药物其抗菌活性不同，如阿奇霉素对流感嗜血杆菌的作用强，但其他大环内酯类药物作用差2，3除此之外，15元环的阿奇霉素与14、16元环大环内酯类抗菌药物比较，具有哪些临床优势呢？阿奇霉素与14元环大环内酯类抗菌药物的比较阿奇霉素与16元环大环内酯类抗菌药物的比较红霉素环酯红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素与比较阿奇霉素治疗的突破源于化学结构的改变•阿奇霉素因大环内酯环9a位置上插入了一个甲基化的氮原子使其拥有极强的阳性端，因而易于通过细菌细胞壁，从而决定其对G-菌具有强的抗菌活性1CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799与红霉素比较——阿奇霉素抗菌谱更广1致病菌阿奇霉素红霉素G+菌链球菌++肺炎链球菌++++金黄色葡萄球菌(MSSA)+++G-菌卡他莫拉菌++++流感嗜血杆菌+++沙门菌+——志贺菌非典型性病原体衣原体++++肺炎支原体厌氧菌梭菌属(非艰难梭菌)+++消化链球菌++：敏感，—：耐药，+：敏感或耐药与红霉素比较——阿奇霉素抗菌活性强1.汪复,张婴元.实用抗感染治疗学.北京:人民卫生出版社,2004:272-2732.BERGMANKL,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1999;43(5):1291–12933.顾晓华，沈策。大环内酯类药物对铜绿假单胞菌影响的研究进展。中国结核和呼吸杂志。2006；29（3）：200-202•氮环内酯类含有的二盐基结构提高了它在胃酸中的稳定性，因而生物利用度增加1•阿奇霉素对某些革兰氏阴性菌的抗菌作用增强–对流感嗜血杆菌的抗菌活性为红霉素的2-4倍2–对卡他莫拉菌活性增强1–控制铜绿假单胞菌毒力因子的产生3与红霉素比较——阿奇霉素更快缓解儿童非典型性肺炎症状，明显缩短治疗时间P=0.02平均咳嗽时间(天)阿奇霉素1次/d给药治疗3d后，非典型性肺炎患儿咳嗽时间比红霉素缩短2天一项随机双盲对照研究，纳入110例年龄1个月-14岁的肺炎患儿，分为典型性肺炎和非典型性肺炎2组，前组随机给予阿奇霉素(n=23)，阿莫西林(n=24)，后组随机给予阿奇霉素(n=33,10mg/kg，1次/d，治疗3天)或红霉素(n=26,50mg/kg，3次/d，治疗14天)。评估两组抗菌药物的疗效与红霉素比较——阿奇霉素治疗儿童肺炎疗效更佳肺部X片结果改善75%的患者比例(%)•阿奇霉素1次/d次治疗非典型性肺炎7天、14天后，肺部X片结果均优于红霉素一项随机双盲对照研究，纳入110例年龄1个月-14岁的肺炎患儿，分为典型性肺炎和非典型性肺炎2组，前组随机给予阿奇霉素(n=23)，阿莫西林(n=24)，后者随机给予阿奇霉素(n=33,10mg/kg，1次/d，治疗3天)或红霉素(n=26,50mg/kg，3次/d，治疗14天)。评估两组抗菌药物的疗效肺部X片结果改善75%的患者比例(%)P=0.009与红霉素、阿莫西林比较——•阿奇霉素1次/d次治疗典型性肺炎7天后，肺部X片结果明显优于阿莫西林阿奇霉素不良反应发生率更低不良反应发生率(%)•红霉素的不良反应发生率高达33.3%，约为阿奇霉素的3倍与红霉素比较——•主要为胃肠道反应：食欲下降3例(4.5%)，恶心、呕吐2例(3.0%)，腹部不适1例(1.5%)•主要为胃肠道反应：食欲下降4例(6.8%)，恶心、呕吐3例(5.1%)，腹部不适7例(11.9%)•其中有5例患者因严重胃肠道不适改换其他药物治疗P0.05研究纳入126例肺炎支原体肺炎患儿随机分为2组给以阿奇霉素或红霉素治疗，评估两组疗效及安全性阿奇霉素依从高、无药物相互作用、无肝毒性，使用更方便安全与红霉素比较——•红霉素是时间依赖性抗菌药物，需每天多次给药，而阿奇霉素是持续浓度依赖性抗菌药物，且半衰期长达2~3天，故只需每天一次给药，治疗疗程有效缩短1•红霉素可与华法林、卡马西平、环孢素、茶碱等药物合用，可减缓药物代谢，发生药物相互作用，阿奇霉素无药物相互作用1•红霉素有可预测的肝毒性，而阿奇霉素无肝毒性，更安全2按肝毒性程度分类可预测的低忽略不计醋竹桃霉素交沙霉素乙酰螺旋霉素红霉素麦迪霉素罗他霉素乙酰麦迪霉素地红霉素氟力索霉素阿奇霉素克拉霉素罗红霉素比较项目阿奇霉素红霉素抗菌谱广谱覆盖小儿呼吸道感染的常见致病菌对MSSA、流感嗜血杆菌敏感性差抗菌活性大环结构中含有氮原子使其拥有极强的阳性端，因而易于通过细菌细胞壁，对G-菌具有强的抗菌活性对G-菌抗菌活性差循证证据阿奇霉素1次/d可快速缓解症状，疗效更好缓解症状慢，疗效低安全性1次/d不良反应发生率低，依从好、无药物相互作用，肝毒性忽略不计不良反应发生率高，有药物相互作用，肝毒性发生率高阿奇霉素与红霉素的比较汇总阿奇霉素抗菌活性更强•阿奇霉素对G-杆菌特别是流感嗜血杆菌及肠杆菌的抗菌活性比克拉霉素更强1•对呼吸道感染常见致病菌的MIC90(mg/L)2致病菌阿奇霉素克拉霉素肺炎链球菌0.015-0.250.015-0.12流感嗜血杆菌0.25-12-8卡他莫拉菌0.03-0.060.06-0.25淋病奈瑟球菌0.03-0.250.25-0.5肺炎支原体0.002-≤0.010.008-0.5肺炎衣原体0.12-0.50.007-≤0.03沙眼衣原体0.032-10.08与克拉霉素比较——阿奇霉素药代动力学优于克拉霉素药物克拉霉素阿奇霉素对流感嗜血杆菌MICs(μg/ml)3.60.7肺上皮细胞衬液的杀菌浓度(μg/ml)303•阿奇霉素对流感嗜血杆菌MICs小，肺上皮细胞衬液的杀菌浓度更低克拉霉素分子结构与克拉霉素比较——阿奇霉素治疗儿童下呼吸道感染临床满意率高，疗程更短治疗满意率(%)•阿奇霉素1次/d治疗呼吸道感染3天的临床满意率与克拉霉素治疗10天的疗效相当，疗程更短治疗满意：治愈或改善一项多中心、开放性研究，纳入510例下呼吸道感染患儿，随机给予阿奇霉素(500mgqdx3天)或克拉霉素(250mgBIDx10天)，评估两组药物疗效与克拉霉素比较——阿奇霉素治疗儿童下呼吸道感染细菌清除率更高细菌清除率(%)一项多中心、开放性研究，纳入510例下呼吸道感染患儿，随机给予阿奇霉素(500mgqdx3天)或克拉霉素(250mgBIDx10天)，评估两组药物疗效•阿奇霉素1次/d治疗3天的细菌清除率达100%，高于克拉霉素治疗10天的清除率与克拉霉素比较——阿奇霉素治疗儿童下呼吸道感染失败率更低59/61653/726失败率(%)一项荟萃性研究分析阿奇霉素或其它药物(如克拉霉素、红霉素、头孢曲松等药物)治疗儿童小呼吸道感染的临床疗效•阿奇霉素治疗下呼吸道感染的临床失败率低于包括克拉霉素的对照组与克拉霉素比较——阿奇霉素不良反应发生率、停药率更低，安全性更好%结果来自16项多中心、对照研究荟萃分析，纳入2425例社区获得性感染性疾病患儿，随机给予阿奇霉素(1次/d，治疗3d)或其他药物(如克拉霉素、红霉素、头孢曲松等药物)。评估每组试验的药物疗效及安全性•与克拉霉素比较，阿奇霉素1次/d的不良反应发生率低，停药率低与克拉霉素比较——阿奇霉素成本更低邢建生.中国药房.2007;18(11)：806-7与克拉霉素比较——纳入89例支原体肺炎患儿随机分成A、B、C组，分别给予阿奇霉素、克拉霉素、红霉素治疗，并进行成本-效果分析治疗成本(元)•阿奇霉素成本为103.3元，明显低于克拉霉素P0.05比较阿奇霉素克拉霉素抗菌活性强弱药代动力学最低抑菌浓度低最低抑菌浓度高循证证据1次/d治疗儿童呼吸道感染满意率高，细菌清除率高，失败率低治疗满意率低，细菌清除率低，失败率高安全性1次/d的不良反应发生率低，停药率低不良反应发生率高，停药率较高成本低高阿奇霉素与克拉霉素比较汇总阿奇霉素抗菌活性更强对呼吸道感染常见致病菌的MIC90(mg/L)致病菌阿奇霉素罗红霉素肺炎链球菌0.015-0.250.03-0.5流感嗜血杆菌0.25-14-16卡他莫拉菌0.03-0.060.25-1淋病奈瑟球菌0.0