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糖尿病诊断与治疗湘雅医院内分泌科主任雷闽湘教授内容提要•糖尿病基础知识•胰岛素的基础知识•胰岛素制剂的发展史•胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用•胰岛素疗法糖尿病定义糖尿病是胰岛素分泌缺陷或∕和胰岛素作用障碍导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。ADA,Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.diabetescare,2007,30(Suppl1):s42-47糖尿病分型•1型糖尿病（T1DM）：由于细胞受到破坏导致胰岛素绝对缺乏•2型糖尿病（T2DM）：由于胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷•其他特殊类型糖尿病：即由其他原因，如细胞功能的遗传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或化学等原因引起的糖尿病•妊娠糖尿病（GDM）：妊娠期间诊断的糖尿病分为四种临床类型：ADA,Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.diabetescare,2007,30(Suppl1):s42-471型与2型糖尿病的比较特点1型2型患病率(占DM%)约0.5%(＜10）2-5%(＞90)发病年龄多＜30岁,高峰12-14岁多＞40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%~80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征胰岛素/C肽低下或缺乏正常或升高，释放峰值延迟治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+OAD胰岛素刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254内分泌疾病Cushing综合征肢端肥大症嗜鉻细胞瘤胰高血糖素瘤甲状腺功能亢进症生长抑素瘤其他胰腺外分泌疾病胰腺炎创伤/胰腺切除肿瘤囊性纤维化血色沉积病纤维钙化性胰腺病其他特殊类型糖尿病《中国糖尿病防治指南》2004版指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。包括妊娠前或刚怀孕时可能已存在的未察觉的糖耐量异常。妊娠糖尿病（GDM）ADA,Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.diabetescare,2007,30(Suppl1):s42-47糖尿病诊断标准有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L)或者空腹血浆葡萄糖浓度≥126mg/dl（7.0mmol/L)或者OGTT试验2小时血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天对上述结果进行核实ADA,Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.diabetescare,2007,30(Suppl1):s42-47•葡萄糖调节受损（IGR）包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量受损（IGT）•将IFG与IGT命名为“糖尿病”前期，两者都是糖尿病与心血管病的危险因素•IFG=FPG100~125mg/dl（5.6~6.9mmol/L）•IGT=2hPG140~199mg/dl（7.8~11.0mmol/L）糖调解受损诊断标准ADA,Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.diabetescare,2007,30(Suppl1):s4-41血糖指标图示糖尿病IGR空腹血糖(mmol/L)OGTT2小时血糖(mg/dl)7.05.67.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT诊断时应注意•除非有高血糖危象，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准•血糖为静脉血浆葡萄糖•随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系•空腹指无能量摄入至少8-14小时•随机血糖不能用于诊断IGT和IFG•诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行•尿糖测定不能用于诊断《中国糖尿病防治指南》2004版当有以下情况时，易患糖尿病，请注意监测血糖无症状成人糖尿病筛查•年龄≥45岁，特别是BMI≥25kg/m2者必须筛查，如正常则每3年复查•年轻超重（BMI≥25kg/m2）并有其他危险因素者缺乏体力活动者1级亲属为糖尿病者高危种族（（如非裔美国人、拉丁美洲人、土著美国人、亚裔美国人、太平洋岛民）)分娩＞9磅胎儿或诊断GDM高血压（≥140/90mmHg）HDL-C＜35mg/dl及或TG＞250mg/dl有多囊卵巢综合征（PCOS）有过IGT或IFG伴有其他胰岛素抵抗临床表现（如PCOS或黑棘皮病）有血管病病史ADA,Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.diabetescare,2007,30(Suppl1):s4-41糖尿病的鉴别诊断•糖类吸收过快所致的高血糖•肝源性糖尿病•应激性高血糖•妊娠期葡萄糖尿•肾糖阈降低所致的糖尿•药物所致的尿糖假阳性反应•非葡萄糖性糖尿胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P74内容提要•糖尿病基础知识•胰岛素的基础知识•胰岛素制剂的发展史•胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用•胰岛素疗法胰岛的基本解剖生理正常胰岛结构模式图正常胰岛结构胰腺解剖位置胰岛中的β細胞(綠色和橘色)胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time(mins)第一时相第二时相时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌《糖尿病学》许曼音,2004；64－65节律24h追加分泌基础分泌基础分泌量：24U，进餐刺激：24U《糖尿病学》许曼音,2004；64－65胰岛素的代谢与分解结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2《糖尿病学》许曼音,2004；56胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生《糖尿病学》许曼音,2004；54－57内容提要•糖尿病基础知识•胰岛素的基础知识•胰岛素制剂的发展史•胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用•胰岛素疗法胰岛素的发现不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS动物胰岛素的副作用•免疫反应•胰岛素耐药•血糖不稳定•注射部位皮下脂肪萎缩或增生•胰岛素过敏反应•水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。诺和灵®人胰岛素的特点•与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致•以酵母细胞为宿主进行基因合成•免疫原性低•副反应低•使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少15％－30％•安全，不具有动物传媒感染的危险性中国糖尿病杂志,1997；5（2）：127目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素－例如诺和灵®R餐时短效人胰岛素－例如诺和灵®R预混制剂－例如诺和灵®30R、50R诺和灵®系列基因重组人胰岛素短效诺和灵®R黄色中效诺和灵®N绿色预混诺和灵®30R红棕色预混诺和灵®50R灰色人胰岛素制剂的不足-短效胰岛素——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）短效胰岛素的局限性•吸收缓慢•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险中效人胰岛素的缺陷•中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8BrangeJ,etal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚速效胰岛素类似物－在单体相互作用区引入突变氨基酸B28B29T50%人胰岛素ProLys2hour诺和锐AspLys1hour赖脯胰岛素LysPro1hour1202812820诺和锐®•商品名：诺和锐•通用名:门冬胰岛素注射液•活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulinaspart）•由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐®BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素(诺和锐®)毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收诺和锐®与人胰岛素作用时间对比024681012141618202224诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时小时血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素人胰岛素1023410234诺和锐®－更好地模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐Timeofday晚餐NPH早餐午餐组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:诺和锐®30：更为先进的新一代预混胰岛素类似物WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614葡萄糖输注率(mg/kg/min)128642010时间(分)024048072096012001400诺和锐30人胰岛素30R速效部分回落快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低峰值更高，模拟第一时相分泌更好控制餐后血糖起效更快紧邻餐时注射长效胰岛素类似物•诺和平（Detemir）•来得时（Glargine）长效胰岛素的吸收模式诺和平－中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定，无明显疼痛。来得时－酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定，疼痛。诺和平（detemir）LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)humaninsulin•可溶性•自聚合•白蛋白结合ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnL