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丹参的药理作用研究一、总论丹参为唇形科植物丹参的干操根及根茎，性微寒，味苦，具有活血祛瘀、养血安神、调经止痛、凉血消痛的功效，《神农本草经》列为上品，古代广泛用于心血管、血液类的疾病。丹参为常用中药，《中华人民国药典》(2000年版，一部)规定丹参为唇形科植物丹参SalxiamiltiorrhizaBge的干燥根及根茎。具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功效，其有效成分为脂溶性的二萜化合物和水溶性的酚酸类化合物。其化学成分主要包括：丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、二氢丹参酮、水溶性成分丹参素、丹酚酸以及脂溶性成分丹参酮，另含丹参新酮及鼠尾草酚等。二、丹参的化学成分丹参的有效成分主要分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性方面，现已得到40余中化合物，这些化合物可以分为两类，即丹参酮类和罗列酮类。丹参酮类化合物多数属于二萜化合物，其部分是二萜醌类化合物，如丹参酮I、丹参酮Ⅱ-A、丹参酮Ⅱ-B、丹参酮Ⅲ、异丹参酮、异隐丹参酮、羟基丹参酮Ⅱ-A、二氢丹参酮I、丹参新醌甲、左旋二氢丹参酮I、丹参新醌乙、丹参新醌丙等。另外有新的二萜醌结构的新丹参酮类化合物及其他类型的化合物，如新隐丹参酮Ⅱ，环酚乳酰胺、油酰新隐形丹参酮和油酰丹参新醌A等。丹参的水溶性成分均具有酚酸性结构，其中最早发现的丹山素，化学名称为3，4-二羟基苯乳酸。此后发现了一系列酚酸类化合物，命名为丹酚酸并按照英文字母排序，主要水溶性成分有丹参酚酸A、B、C、D、E、F、H、I、J，四甲基丹参酚酸C，还有迷迭香酸、紫草酸等。丹参的脂溶性成分和水溶性成分都是丹参的有效成分。脂溶性的丹参酮类以改善血液循环、抗菌和抗炎为主，而水溶性的丹酚类则以抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂和细胞保护作用明显。三、丹参的药理作用（一）对心血管系统的药理作用1抗心肌缺血丹参可以增加冠脉血流量，改善微循环，同时促进侧支循环的开放，改善血液流变性，提高缺氧耐受力，抗脂质过氧化，清除有害的自由基，调节血液在心肌重新分布。通过上述综合作用而保护缺血的心肌。丹酚酸B在高钾、高钙和组胺刺激的离体冠状动脉环收缩模型中均表现出舒作用，这一作用通过阻断钙通道来实现。丹酚酸B可通过多条通路增加冠状动脉NO生成，扩冠状动脉血管。2抗心律失常作用细胞钠离子、钾离子失衡及钙超载是引起心律失常的重要因素。丹参酮ⅡA使正常心肌钙离子降低,明显抑制细胞钙超载，有钙通道阻滞作用。丹参酮ⅡA对大鼠心室肌细胞上的钾通道具有抑制作，瞬时外向电流主要参与动作电位的复极1期，向整流钾电流主要参与静息膜电位的维持和动作电位复极3期。这两种电流的抑制应使动作电位时程延长。而据报道,动作电位时程是缩短的，这主要是由于丹参酮ⅡA能显著地阻断向钙电流，进而引起动作电位时程缩短。3.降低心肌耗氧量通过临床实践表明降低心肌耗氧量有利于治疗缺血性冠心病。阻断狗冠状动脉血流后，静脉注射生理盐水，其左心室肝舒压上升，而静脉滴注丹参酮ⅡA的试验组则明显降低，说明丹参酮ⅡA可能通过降低左心室壁力和心肌体积而降低心肌耗氧量。4.抗血小板作用关于丹参的抗血小板聚集作用早在1982年就已有报道。在体外实验中，丹酚酸A能明显抑制花生四烯酸、凝血酶和ADP诱导的血小板凝集，其效强度依次为ADP＞凝血酶＞花生四烯酸。高氏等通过研究发现，将27名受试者分为丹参多酚酸不同剂量组。检测给药前及给药后血小板聚集及黏附变化率，研究结果显提示丹参多酚酸给药后各组血小板聚集及黏附抑制率开始升高，并呈时间依赖性，说明丹参多酚酸可抑制血小板聚集与黏附。任氏等经过研究发现丹参多酚酸盐能明显抑制不稳定型心绞痛患者血小板的聚集和活化，改善微循环并防止微血栓形成。5.抗高血脂作用动脉粥样硬化的始动环节是皮细胞的损伤，其中心环节是泡沫细胞形成及平滑肌细胞增生。而对于高血脂症来说，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症是导致动脉粥样硬化和心血管疾病的重要危险因素。血脂异常增高是导致动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死的主要原因之一，血浆总同型半胱氨酸（Hcy）水平的增高是高血脂症发生的主要危险因素。丹参素对正常大鼠的Hcy水平没有影响，但是能通过活化转硫途径显著降低Hcy升高模型大鼠的Hcy水平，升高半胱氨酸和GSH水平。丹参素甲基化能够升高Hcy水平，这一作用发生在其对转硫途径的影响之前，但是由于转硫作用引起Hcy水平的降低作用要强于丹参素甲基化的升高作用，因此丹参素总体上能够降低Hcy的水平。。6.抗自由基的作用人体氧自由基动态失衡时,通过脂质过氧化作用造成细胞皮损伤。清除有害自由基，防止或减轻脂质过氧化反应，是丹参防治心、脑血管病、肝病、肾脏病的作用机制之一。丹参水提物、丹参注射液及丹参素、丹参酮ⅡA磺酸钠有清除超氧阴离子和羟自由基的作用。丹参水溶性成分对H2O2等引起的大鼠脑、肝、肾微粒体的脂质过氧化有很强的抑制效应。丹参水溶性提取物可显著抑制Fe2+-半胱氨酸引起的大鼠心、肝、脑、肾、睾丸组织中线粒体和微粒体的脂质过氧化,还可以明显地抑制由Fe2+-VitC体系和TritonX-100引起的大鼠心、肝、脑、肾脏线粒体肿胀,推测其保护作用与抗氧化作用有关7.抗动脉粥样硬化的作用动脉粥样硬化导致血管狭窄、组织缺血，甚至引发血栓。对实验性动脉粥样硬化的大鼠，灌服丹参煎剂未见有降低血脂作用，对主动脉亦无保护作用。但对动脉粥样硬化的家兔，可降低血和肝中的甘油三酯并能降低兔主动脉膜的通透性，降低主动脉粥样硬化面积及主动脉壁的胆固醇含量。停服高胆固醇饲料6周后甘油三酯、低密度脂蛋白含量仍明显降低，这可能是由于丹参能诱导LDL受体mRNA水平升高的原因。丹参酮可以抑制低密度脂蛋白的氧化，抑制脂质代酶活性，改善脂质代过程；丹参素对胆固醇合成由抑制作用，使氧化脂蛋白中丙二酮含量减少，氧化脂蛋白对细胞的毒性明显减弱。丹参提取物口服给药后能吸收入血，通过抑制源性胆固醇合成和上调CYP7AmRNA表达来发挥调脂作用。丹参素的衍生物丹参素冰片酯能通过抑制核因子-κB通路从而抑制脂多糖（LPS）诱导的单核细胞中炎症因子的表达和巨噬细胞脂质的蓄积。大量研究表明丹参素主要通过抑制单核细胞活化和泡沫细胞的形成、减少促炎因子的释放和抑制血管平滑肌细胞的增殖发挥抗动脉。8.抗心肌肥大左心室肥厚是高血压病的并发症之一。丹参素抑制AngⅡ引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，对AngⅡ引起的心脏成纤维细胞的增殖也有抑制作用，其效果与AngⅡ受体1阻滞剂Losartan相似。丹参可以降低压力超负荷性心肌肥厚大鼠尾动脉收缩压、心脏指数、MDA和AngⅡ的含量并增强心肌组织SOD的活性和NO的生成。丹参素干预能促进外周皮组织祖细胞扩增，并显著改善外周血EPC的黏附、迁移及增值能力。丹参酮Ⅱ-A组对皮祖细胞数量和功能无明显影响。（二）对消化性系统的作用丹参抗溃疡的有效成分是其水溶性部分，对利舍平性、醋酸性溃疡有较明显的抗胃溃疡作用。丹参能增加胃粘膜血流和电位差，减少氢离子的逆扩散，有保护黏膜屏障完整性，增强其防御功能的作用，在胃粘膜受阿司匹林损伤的病理情况下，可延缓病变的发展，但不能使损伤逆转。丹山治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的可能机制：⑴可清除体氧自由基抑制脂质过氧化反应，可使胃和十二指肠黏膜免受侵袭，从而促进溃疡的愈合。⑵可降低血浆皮素ET水平，改善循环，增加胃和十二指肠的血流量。⑶通过PGI2实现的毛细血管皮细胞产生，可使毛细血管扩增加十二指肠黏膜的血流量，为十二指肠黏膜提供丰富的氧、氨基酸、糖等营养物质，合成更多的粘液，从而增加了黏膜屏障作用。⑷还能明显减弱胃泌素对大鼠胃窦收缩的兴奋作用。提示丹参通过抑制迷走神经兴奋性来降低胃运动，减少黏膜皱褶形成而减轻胃粘膜损伤。⑸可使溃疡模型的胃粘膜蛋白特别是糖蛋白含量增加。。（三）对肝脏的保护作用肝纤维化是多种不同病因所致慢性肝炎的共同病理变化，其具体表现为肝脏细胞外基质的合成与降解失衡而导致其过度沉积，进一步发展将导致肝硬化。丹参对肝损伤有保护作用及促进肝细胞再生的作用。实验表明：丹参肌注能明显增加正常大鼠和小鼠肝脏血流量，而急性和慢性四氯化碳中毒小鼠和大鼠肝脏血流量明显减少。使用丹参可使降低的肝血流量恢复至正常水平从而达到保护受损肝脏的作用。丹参对体外培养肝细胞DNA合成有增强作用，其对促进肝细胞再生，恢复肝功能有临床意义。。（四）抗肿瘤的作用丹参酮ⅡA(TanIIA)可抑制多种肿瘤细胞株的生长，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病和胃癌细胞株等。TanIIA通过下调环氧化酶2的表达来抑制人结肠癌细胞的血管生成，从而发挥其抗肿瘤活性。TanIIA引起前列腺癌细胞的生长抑制和凋亡，主要作用机制为抑制PI3K/AKT信号通路，继而引起线粒体依赖的凋亡。基因组学研究发现，TanIIA诱导U937细胞系(急性髓系白血病细胞株)发生凋亡，可能与激活pregnaneXreceptor(PXＲ)，继而抑制了核转录因子κB(NF-κB)的活性，导致Bcl-2的表达下调有关。TanIIA在体、体外都可以诱导人结肠癌细胞Colo205发生凋亡，其原因可能与死亡受体通路和线粒体通路有关。TanIIA与顺铂联合作用于前列腺癌细胞系PC3和LNCaP，表现出协同的抗肿瘤活性：明显增强顺铂的抗增殖活性，诱导细胞S期阻滞和凋亡。体研究发现，TanIIA可增强5-氟脲嘧啶(5-FU)对人结肠癌的抗肿瘤作用。目前，有关丹参抗肿瘤的研究多处于基础研究阶段。中药有效成分丹参酮ⅡA明显改变人成骨瘤MG-63细胞形态与超微结构恶性特征，使之出现与正常细胞相似的形态与超微结构特征变化；并能上调人成骨肉瘤细胞终末分化标志蛋白Ⅰ型胶原、骨钙蛋白、骨粘素的表达和促进细胞中钙化糖原颗粒与骨结节的形成，因而对人成骨肉瘤MG-63细胞的分化具有一定的诱导作用。欣等［26］观察丹参酮ⅡA在乳腺癌裸鼠模型体的抗肿瘤作用，结果发现丹参酮ⅡA在乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞株裸鼠模型体有明显的抑制肿瘤生长作用，且作用强于他莫西芬。丹参有效成分丹参酮可以通过对各种肿瘤细胞的杀伤、诱导分化及诱导凋亡等机制来发挥其抗肿瘤作用。二氢丹参酮Ⅰ对人体肝癌细胞株和人体肺癌细胞株有较强的毒杀作用，并且能增强肿瘤细胞对X射线的敏感性。（五）抗菌、抗炎的作用体外抑菌实验证明，丹参1:1煎剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、福氏痢疾杆菌、伤寒杆菌等具有抑制作用。对钩端螺旋体在体外和体也有抑制作用。总丹参酮、隐丹参酮、丹参酮Ⅱ-B、羟基丹参酮Ⅱ-A及总丹参酮对人型结核杆菌均有较强的抑制作用。丹参水煎剂、总丹参酮对某些癣菌有不同程度的抑制作用。大量的研究表明，丹参有确切的抗感染作用,其抗菌成份包括隐丹参酮、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等。丹参对革兰阳性菌特别是金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用，其抗菌有效成分为总丹参酮，尤以孢丹参酮的作用最强。丹参酮ⅡA可通过抑制RAW264．7细胞中被脂多糖激活的核因子κB（NF-κB）的基因启动子的合成及NF-κB的结合活性，减少NF-κB，抑制炎症介质的产生和炎症反应的发生。丹参根甲醇提取物对10种常见的细菌均表现出较强的抑菌活性，表皮葡萄球菌对提取物最敏感，这说明丹参提取物作为天然的抗菌物质具有广谱抗菌效果。（六）对中枢神经系统的作用1.对脑保护作用丹参中保护脑细胞的成分主要是丹参酮、丹参酮ⅡA、丹酚酸，其抗损伤的机制可能涉及一下两个方面：减轻自由基损伤；减少谷氨酸的释放，从而抑制谷氨酸的兴奋毒性。丹参酮ⅡA对海马细胞缺氧缺糖损伤有保护作用，可减轻大鼠脑皮质/海马神经元氧糖剥夺模型引起的神经元损伤及LDH、NO的释放；TSA可减少MDA、GPX活性；可抑制OGD引起的胞外谷氨酸浓度的异常升高。丹酚酸对小鼠、大鼠脑缺血和缺血再灌注引起的脑损伤具有保护作用，可以缩小缺血区面积，减少脑组织中MDA含量，缓解由于脑缺血引起的行为学障碍，对由此引起的记忆获得障碍有明显的改善作用。丹酚酸对化学物质樟柳碱或东莨菪碱引起的小鼠记忆获得障碍有明显的改善作用，可以提高动物的训练成绩，但作用机制还不明确。丹酚酸连续给药5天，可使正常大鼠脑递质含量发生变化