常用的氨基糖苷类抗生素

第四十一章氨基糖苷类抗生素2第一节氨基糖苷类抗生素由氨基醇环与氨基糖分子组成-配糖链=苷31.天然来源来自链霉菌：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素等来自小单孢菌：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星等；2.人工半合成：阿米卡星、奈替米星、卡那霉素B等药物分类主要特点1.抗菌机制：抑制蛋白质合成，属于静止期杀菌药，G－＞G+，碱性环境中抗菌活性增强。2.穿透力弱，主要分布于细胞外液。4.耐药性：细菌主要产生钝化酶，部分或完全交叉耐药性。3.胃肠吸收少，口服仅限肠道感染。全身感染必须注射给药，大部分以原形肾排泄。5.不良反应多（四大不良反应）。5•【抗菌作用与机制】••抗菌谱：强大抗菌活性：各种需氧G-杆菌，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属和志贺菌属等；•对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；•对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等G-球菌作用较差；•对MRSA和MRSE甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有较好抗菌活性，但易出现耐药性；•对各组链球菌作用微弱•对肠球菌和厌氧菌无效。•若氨基糖苷类与β-内酰胺类抗生素合用，对肠球菌属、李斯特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同作用。氨基糖苷类抗生素的共性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂。杀菌特点：①抗菌谱广，抗菌活性强，特别是对需氧G-杆菌的抗菌活性显著强于其他类药物。部分药品具有抗结核杆菌作用，但对厌氧菌无效；②其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性；③PAE较长，且PAE持续时间呈浓度依赖性；④具有初次接触效应（FEE），即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素，其敏感性明显降低；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。杀菌特点7作用机制（mechanismofaction）通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏细菌死亡；抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成杀菌；刺激菌体产生致死量的羟自由基，诱发细菌死亡的级联反应细菌死亡；氨基糖苷类抗生素的共性89抑制蛋白质合成环节1）抑制30S和70S始动复合物形成抑制蛋白质合成始动阶段2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配合成异常、无功能的蛋白质3）阻止终止密码子与核蛋白体结合已合成肽链不能释放4）阻止70S核糖体解离核糖体耗竭氨基糖苷类抗生素的共性10氨基糖苷类抗生素的共性【耐药性】1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶包括乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶，可通过磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类的氨基或羟基而使抗生素失活。2．细胞膜通透性改变或细胞内转运异常是产生自发耐药的主要因素。某些细菌（如铜绿假单胞菌）细胞膜存在多药耐药主动泵出系统，具有输出多种氨基糖苷类抗生素的活性，使药物的外排增多。G-菌固有的耐药性主要通过促进药物外排发挥作用。3．靶位的修饰氨基糖苷类的结合点在核糖体30S亚基上，耐药基因的突变使核糖体靶位点改变，使药物不能与30S亚基结合而导致耐药。11体内过程•1．吸收药物脂溶性小，解离度较大，口服难吸收。口服可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。多采用肌内注射，吸收迅速而完全，达峰时间约为0.5~2h。为避免血药浓度过高，不主张静脉注射给药。•2．分布很少与血浆蛋白结合。不能渗入机体细胞，故在分泌液及组织液中的浓度均低，但在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中药物浓度下降缓慢。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。不能透过血脑屏障。•3．代谢与排泄几乎全部以原形经肾小球滤过排出，除奈替米星外，均不被肾小管重吸收，尿液中浓度极高，t1/2约为2~3h，肾衰患者可延长20~30倍以上，应酌情降低剂量或延长服药间隔。氨基糖苷类抗生素的共性12氨基糖苷类抗生素的共性【临床应用】主要用于敏感需氧G-杆菌所致的严重感染，其中链霉素、卡那霉素可用于结核病的治疗。1．敏感需氧G-杆菌所致的全身感染如呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。针对G-杆菌引起的败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合应用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等。2．联合用药治疗G+菌的感染对于肠球菌属或草绿色链球菌所致心内膜炎以及金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌所致败血症、心内膜炎等严重感染，常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用。3．局部用药4.结核：链霉素、卡那霉素P386不良反应•1、耳毒性–前庭功能损害：眩晕、头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等–耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋•预防机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP功能障碍，造成毛细胞损伤预防：1、观察、询问。定期仪器检查。2、禁与强效利尿药合用。3、老人、肾功减退者慎用，禁用于孕妇、儿童。药物在内耳蓄积，损伤了前庭和耳蜗，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。•2、肾毒性–损害近曲小管上皮细胞（多不影响肾小球），引起血尿、蛋白尿、管型尿、肾小球过滤减少，严重者可发生氮质血症及无尿等。–轻：肾小管肿胀–重：蛋白尿、管型尿、血尿•预防1、定期进行肾功能检查P3872、肾脏功能损害者慎用、禁用3、避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）药物吞饮肾皮质、髓质细胞溶酶体线粒体Ca2+细胞肿胀、坏死积聚溶酶体肾细胞损伤机制：该类药物主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积，导致肾小管，尤其是近曲小管上皮细胞溶酶体肿胀、破裂，线粒体的损害，干扰钙调节转运过程，轻则引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死。3、神经肌肉阻断作用–可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭–与剂量及给药途径有关。其机制是：Ach的释放需Ca2+的参与。此类药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止Ach释放，导致神经肌肉阻断。–用钙剂和新斯的明治疗。4、过敏反应–嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热和过敏性休克等。–链霉素严重的过敏性休克，必需皮试17常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（streptomycin）抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数G-菌敏感临床应用临床治疗土拉菌病和鼠疫，具有特效兔热病：土拉菌病（兔热病）是一种由扁虱或苍蝇传播的啮齿动物的急性传染病。土拉菌可以被用作生物战中的致病菌，感染者会出现高热、浑身疼痛、腺体肿大和咽食困难等症状。利用抗生素可以很容易治疗这种疾病。18常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（streptomycin）合用四环素——鼠疫（首选），布氏杆菌病合用异烟肼、利福平——结核病合用青霉素——治疗链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。合用氨苄西林——预防呼吸道、胃肠道及泌尿系统术后敏感菌感染不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克——皮试19庆大霉素（gentamicin）氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药临床应用合用β-内酰胺类——严重G－杆菌感染/病因未明的G－杆菌混合感染，肠球菌、G－杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎;合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染；口服用于肠道感染或肠道术前准备；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；不良反应：前庭功能损害听神经损害肾毒性神经肌肉阻滞常用的氨基糖苷类抗生素20妥布霉素（tobramycin）对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用或杀菌作用分别较庆大霉素强4倍和2倍，抗菌作用略强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2~5倍，且对庆大霉素耐药菌有效；适合于治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。常与能抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。妥布霉素对其他G-杆菌的抗菌活性弱于庆大霉素，不作为首选药物。在G+菌中仅对葡萄球菌有效。常用的氨基糖苷类抗生素21阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对G－杆菌和产生的钝化酶稳定对G-杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，抗菌作用较庆大霉素为弱，并对结核分枝杆菌有效。优点：①对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，常作为治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物。②与-内酰胺类抗生素合用可获协同抗菌作用，如：与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌有协同作用；与头孢菌素合用对肺炎杆菌有协同作用；与阿洛西林合用对肺炎杆菌、大肠埃希菌和金葡球菌有协同作用。因此，在粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，选择与-内酰胺类联合用药效果更好。常用的氨基糖苷类抗生素22第二节多黏菌素类代表药物：多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）23一、抗菌作用与作用机制1.抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素高度敏感菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌）不敏感菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌及沙雷菌属2.作用机制作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重要物质外漏，并影响核糖体功能第二节多黏菌素类抗生素24二、临床应用1.铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌败血症、泌尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染2.耐药G-杆菌感染菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染第二节多黏菌素类抗生素25三、不良反应不良反应发生率高1.肾毒性——发生率高，同服其他肾毒性药物可加重肾脏损2.神经毒性——非竞争性神经肌肉阻滞作用，呼吸抑制不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼吸3.变态反应——瘙痒、皮疹、药热4.肝毒性第二节多黏菌素类抗生素26大纲要求掌握氨基糖苷类抗生素的共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）掌握链霉素、庆大霉素、阿米卡星等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应熟悉多黏菌素抗菌作用、作用机制、临床应用和主要不良反应