免疫防治

免疫学防治免疫预防•免疫预防有人工主动免疫和人工被动免疫。•人工主动免疫是人为地给机体注射含有具有抗原性的物质（疫苗），使机体主动产生特异性免疫力；•人工被动免疫是直接给机体注射抗原特异性抗体等，使机体被动获得特异性抵抗力。人工主动免疫——疫苗•疫苗的起源可以追溯到我国古代。•早在4世纪初，东晋葛洪所著《肘后方》中，已有关于防治狂犬病的记载：“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发”。•预防天花的人痘接种法，即从感染天花后的恢复期病人或症状比较轻的病人身上，挑取水泡、脓疱和痘痂内容物并保存1个月左右待其干燥，然后将其研磨成粉末，给健康人的鼻腔吸入，以预防天花，取得了很好的保护效果。•这是人类史上最早使用疫苗来预防疾病的记录，较英国医生琴纳（Jenner）发明牛痘苗早了几百年。•1796.5.14英国乡村医生爱德华·琴纳（EdwardJenner）进行了人类历史上的第一次疫苗接种试验。•Jenner从一位感染了牛痘的年轻挤奶农妇的手上挑取了痘苗接种到一名8岁男孩的手臂上。经过几个月的严密观察，发现小男孩获得了免疫保护，一直没有感染天花。•1798年9月，Jenner发表了接种“牛痘”预防天花的论文，虽然当时全然不知天花是由天花病毒感染所致，但这一划时代的发明，开创了人工自动免疫的先河。•至今已有30余种疫苗成功的用于人类疾病的预防•其中一半以上是病毒疫苗。如天花（poxvirus）、小儿麻痹（poliovirus）、麻疹（Measles）等曾严重危害人类生命与健康的疾病的流行得到了有效的控制。•天花已被根除，创造了使用疫苗在自然界中彻底消灭一种病原微生物的医学奇迹。•人类消灭脊髓灰质炎的目标也即将实现。疫苗为什么能保护机体抵抗病原微生物感染？1.死疫苗（灭活疫苗）是选用免疫原性强的病原体，经理化方法使其失去活力制备而成的疫苗。伤寒菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌、钩端螺旋体、流感病毒、狂犬病病毒、乙脑病毒疫苗均为灭活疫苗。疫苗的种类及特点2.减毒活疫苗是用减毒或无毒力的活病原体制成的疫苗。脊髓灰质病毒、卡介苗、麻疹病毒疫苗是常用的减毒活疫苗。•法国科学家Calmette和Guerin在1906年从牛体分离到1株结核菌，经过13年在牛胆汁中传递230代，获得1株减毒株，制成疫苗，于1927年上市，即所谓卡介苗（BCG）。死疫苗和活疫苗的比较死疫苗活疫苗接种途径多采取皮下注射多为模拟自然感染途径、少数经皮下注射接种剂量较大较小接种次数二次或多次一般只需一次免疫效果较差可靠免疫力维持时间数月~1年长达3~5年以上疫苗保存易于保存不易保存不良反应较大较小制品类型可多种疫苗混合使用一般单独使用3.类毒素细菌外毒素经甲醛处理后，失去毒性而保留其免疫原性即为类毒素。常用的类毒素有破伤风类毒素、白喉类毒素等。4.亚单位疫苗是去除病原体中无用的或危险成分，保留能有效刺激机体产生保护性免疫应答的成分。流感疫苗，细菌荚膜多糖疫苗5.合成肽疫苗是人工合成的，能诱发有效的特异性免疫应答的多肽6.结合疫苗：TI抗原与某些蛋白质连接7.重组抗原疫苗利用基因重组技术合成重组蛋白8.重组载体疫苗Theideaissimple;thepracticeisnot.Asyoumightguessfromthelowsuccessratesofvectortransfection,thisisadiceyprocedure,andthetechniquesarestillcrude,atbest.9.DNA疫苗10.转基因植物疫苗分类获准使用的疫苗研制中的疫苗细菌性疫苗活疫苗卡介苗口服霍乱疫苗、口服痢疾疫苗、口服伤寒疫苗（Ty21;vi-突变株）灭活疫苗霍乱、百日咳、伤寒、钩端螺旋体疫苗口服霍乱疫苗+霍乱毒素B亚单位、麻风疫苗亚单位疫苗流感杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌疫苗伤寒疫苗（vi-携带者）DNA疫苗结核杆菌DNA疫苗类毒素破伤风、白喉病毒性疫苗活疫苗牛痘、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病疫苗，脊髓灰质炎疫苗（Sabin），腺病毒疫苗，流感病毒、登革病毒、乙型脑炎病毒疫苗轮状病毒疫苗灭活疫苗脊髓灰质炎（Salk）、狂犬病、乙型脑炎、流感疫苗甲型肝炎苗亚单位疫苗乙型肝炎疫苗流感疫苗HIV、乙型/丙型肝炎病毒、流感病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒DNA疫苗狂犬病毒DNA病毒疫苗制剂及其研究现状原则：安全，有效，经济对象：受疾病威胁最大的人群次数：活疫苗一次，死疫苗两到三次接种途径：皮下，皮内，肌内，口服佐剂：与抗原一起应用能增强机体产生免疫应答的能力，如氢氧化铝，脂质体，细胞因子等疫苗接种一.疫苗的应用不良反应：局部红肿，淋巴结肿大，短时间发热，头痛，恶心出现原因：疫苗质量因素，机体方面的因素禁忌症：严重心血管、肝肾疾病、活动性结核、活动性风湿热、高热、甲亢、糖尿病、急性传染病、严重高血压、免疫缺陷病、免疫抑制剂治疗患者及孕妇二.不良反应及禁忌症计划免疫：为了控制和最终消灭严重威胁人类健康的各类传染病，根据疾病的特点，遵照一定的程序有计划地在群体中接种疫苗，预防其发病，这项工作称为计划免疫。儿童计划免疫：卡介苗，乙肝疫苗，百白破，脊髓灰质炎疫苗，麻疹疫苗。三.计划免疫•疫苗性质：减毒活疫苗，冻干卡介苗外观为白色疏松体或粉末，按规定量加入稀释液后，应于3分钟内完全溶解成均匀悬液。•接种对象：出生3个月以内的婴儿或用５ＩＵPPD试验阴性的儿童（PPD试验后72小时局部硬结直径在5mm以下者为阴性。）•BCG要准确注入皮内，严禁皮下或肌内注射。1.冻干卡介苗2.脊髓灰质炎疫苗•疫苗性质：减毒活疫苗，为三价糖丸。•用法和剂量：口服，每次一粒。•（1）用消毒的药匙将脊髓灰质炎疫苗送入儿童口中，用凉开水送服咽下。•（2）口服疫苗时要看服下肚，如儿童服苗后吐出，应先饮少量凉开水，休息片刻后再服。3.麻疹疫苗•疫苗性质：减毒活疫苗，冻干疫苗为乳酪色疏松体，溶解后为橘红色澄明液体。•接种对象：8月龄初免一针，18—24月龄加强（可以用麻腮风疫苗）。•用法与剂量：按瓶签示量加灭菌注射用水，待完全溶解摇匀后使用。上臂外侧三角肌附着处皮肤用７５％酒精消毒，待干后皮下注射0.5ml。4.百日咳、白喉、破伤风联合疫苗•疫苗性质：类毒素，吸附制剂为乳白色悬液，含防腐剂，放置后佐剂下沉，摇动后即成均匀悬液。•接种对象：初免起始月龄3足月，周岁内完成三针，每针间隔不少于28天，18—24月龄加强一针。•疫苗性质：基因酵母重组疫苗，为白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散，不应有摇不散的块状物。•接种对象：本疫苗适用于乙型肝炎易感者，尤其下列人员。（1）新生儿，特别是母亲为HbsAg、HbeAg阳性者。（2）从事医疗工作的医护人员及接触血液的实验人员。5.乙肝疫苗•疫苗性质：冻干甲肝为减毒活疫苗，外观为乳酪色疏松体，溶解后为澄清无异物的浅红色流体。•接种对象：1周岁以上的甲肝易感者。6、甲肝疫苗7、麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗•疫苗性质：冻干减毒活疫苗，小瓶装的疫苗为白色至淡粉色小丸，复溶后的疫苗会随PH值的微小变化，由浅橙色到浅红色。•接种对象：适用于12月龄及以上儿童和成人，我省免疫程序规定18—24月龄接种一针。8.乙型脑炎减毒活疫苗•本品系用流行性乙型脑炎减毒株接种原代地鼠肾单层细胞，经培养后收获病毒液，加保护剂冻干制成，为淡黄色疏松体，溶解后为澄明橘红色液体。人工被动免疫人工被动免疫是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防感染疾病。人工被动免疫力维持的时间短，约2~3周。常用制剂有：抗毒素人免疫球蛋白制剂单抗/基因工程抗体人工主动免疫与人工被动免疫的比较人工主动免疫人工被动免疫产生免疫力的物质抗原（疫苗、类毒素、瘤苗等）抗体、活化的淋巴细胞、细胞因子等发挥作用的潜伏期较长，约12~4周短，无需诱导期、立即发挥作用免疫力维持时间较长，约半年~数年较短，数周~数月主要用途预防传染性疾病治疗肿瘤传染性疾病的治疗或紧急预防，调节机体免疫功能，治疗肿瘤免疫治疗Immunotherapy•免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能达到治疗疾病的治疗方法。可用于：免疫缺陷；肿瘤；感染；自身免疫病；超敏反应；移植排斥；炎症。一.抗体为基础的免疫治疗•中和毒素；•介导溶解病原微生物；•介导溶解淋巴细胞；•中和炎症因子；•作为靶向性载体。1.免疫血清：•抗毒素血清(antitoxicserum)•胎盘（丙种）球蛋白(placental–globulin)•抗菌免疫血清(antibacterialimmuneserum)•抗病毒免疫血清(antiviralimmuneserum)•抗淋巴细胞丙种球蛋白(anti-lymphocyte–globulin)类毒素毒素马血清抗毒素超敏反应抗体抗原二、单克隆抗体(monoclonalantibody,mAb)：•抗细胞表面分子的单抗：抗CD3McAb：主要通过细胞清除、功能性受体封阻、免疫调变、刺激抑制细胞增殖等途径杀伤成熟T细胞或阻断机体细胞免疫反应达到抗排斥目的。1986年美国FDA已批准应用小鼠抗CD3McAb治疗急性肾移植排斥反应。CD3McAb治疗心、肝移植排斥反应已完成Ⅲ期临床试验，正申请投放市场。抗CD4McAb：具有干扰发育中的T细胞、阻碍CD4分子识别、清除CD4+T细胞、抑制T细胞活化以及抑制对靶细胞的杀伤等作用。可作为免疫抑制剂用于同种异体器官移植排斥反应的治疗、免疫耐受的诱导以及自身免疫性疾病的治疗等。治疗HIV感染，I期临床试验。1991年美国风湿病学年会上报道了用抗CD4McAb治疗类风湿性关节炎（RA）。抗CD4嵌合抗体（Centocor公司）治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症也已进入Ⅱ期临床验证。抗CD4McAb（OrthoBiotech公司）预防器官移植排斥反应已开始临床验。•抗细胞因子的单抗：抗IL1、TNFMcAb：抗炎•抗体导向药物治疗：放射免疫疗法抗体导向化学疗法：甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素免疫毒素疗法：蓖麻毒素、白喉毒素（链亲和素）3、基因工程抗体：•嵌合抗体•人源化抗体•完全人源抗体•单链抗体、双特异性抗体二.抗原为基础的免疫治疗•人工给予抗原；•诱导免疫应答：感染；肿瘤；•诱导免疫耐受：自身免疫病；超敏反应；移植排斥。三、细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗•细胞因子疗法：应用重组细胞因子作为药物用于疾病的治疗。•细胞因子：恶性肿瘤；感染；促进造血功能恢复；•细胞因子拮抗剂：自身免疫病；移植排斥；感染性休克。1.细胞因子补充和添加疗法：•干扰素：•抗肿瘤细胞因子：IL-2、IFN•促进造血的细胞因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-112、细胞因子阻断和拮抗疗法：名称公司适应症临床阶段可溶性IL-1受体(干粉吸入剂)Immunex哮喘I/II期IL-1受体拮抗剂Amegen败血性休克(试验中止),类风湿关节炎III期可溶性IL-4受体Immunex哮喘I期可溶性TNF受体Immunex类风湿关节炎上市TNF受体融合蛋白Hoffmann-LaRoch休克,类风湿关节炎,多发性硬化症II/III期DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT细胞淋巴瘤,I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染上市I/II期DAB389-EGFSeragen肿瘤I/II期可溶性VEGF受体(Flk-1/KDR)Sugen实体瘤和转移瘤I期人源化抗IL-8抗体（ABX-IL8）AbgenixSeverepsoriasisI/II期人源化抗HER2(EGFR2)单抗Genentech乳腺癌转移上市抗TNF单抗（infliximab）CentocorCrohn'sDisease上市3、细胞因子基因疗法：•特点：体内持续表达；克服细胞因子药物半衰期短，需反复高剂量注射，易产生副作用；•应用：恶性肿瘤；感染；自身免疫病。四.细胞为基础的免疫治疗•骨髓移植•免疫效应细胞•抗原提呈细胞•瘤苗1.骨髓移植：•自体