免疫学防治课件

第二十三章免疫学防治第一节免疫预防机体特异性免疫（细胞免疫/体液免疫）的获得方式有自然免疫和人工免疫两种。自然免疫:自然主动免疫自然被动免疫人工免疫:人工主动免疫人工被动免疫免疫预防是应用人工免疫的方法,人为地使机体获得特异性免疫的一系列措施。一、人工主动免疫（Artificialactiveimmunization）㈠概念：用疫苗接种机体，使机体产生特异性免疫从而预防感染的措施。俗称预防接种。菌苗：用细菌制成的生物制品。疫苗：用病毒等制成的生物制品。*国际上把细菌性制剂、病毒性制剂以及类毒素统称为疫苗（vaccine）灭活疫苗（二）常规疫苗类型：减毒活疫苗类毒素1、灭活疫苗（inactivatedvaccines）用理化方法灭活，也称为死疫苗。如：伤寒、百日咳、霍乱、钩端螺旋体病、流感、狂犬病、乙型脑炎疫苗等优点:①安全性好,无潜在致癌性,无回复突变；②稳定,易保存,运输方便。缺点:①免疫效果有一定局限性,不足以诱导CTL细胞形成,不能诱导局部免疫；②需接种多次,不良反应较重。2、减毒活疫苗(live-attenuatedvaccine)用减毒或无毒力的活病原微生物制成如：卡介苗、麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗优点:①免疫效果良好、持久，能诱导有效的细胞免疫和体液免疫，经自然途径接种可形成黏膜局部免疫；②只需接种1次。缺点:①可能存在回复突变，免疫缺陷者和孕妇一般不宜接种；②不宜长期保存。区别点死疫苗活疫苗制剂特点死,强毒株活,无毒或弱毒接种量及次数量较大,2～3次量较小,1次保存有效期易保存,有效期约1年不易保存,4℃冰箱数周免疫效果较低,维持数月～2年较高,维持3～5年甚至更长死疫苗与活疫苗比较3、类毒素（toxiod）用细菌的外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理制成。特点：其毒性消失,但仍保留免疫原性，接种后能诱导机体产生抗毒素。如：白喉类毒素，破伤风类毒素（三）特点：有效免疫力产生较慢，但维持时间长（四）应用：主要用于传染病的特异预防，也可用于肿瘤等的治疗二、人工被动免疫Artificialpassiveimmunization1、概念：给机体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂以治疗或紧急预防感染的措施。2、特点：作用快速（主要指抗体），但维持时间短（抗体、细胞因子半寿期短）3、应用：治疗或紧急预防(马血清)异源Heterologous同源Homologous4.常用制剂(1)抗毒素人工注射人的球蛋白（gamma-globulins）或免疫动物的球蛋白。破伤风抗毒素(2)人免疫球蛋白制剂：1）肌注用于甲肝、丙肝、麻疹等病毒性疾病的预防；2）静脉注射用于原发或继发免疫缺陷病。(3)细胞因子制剂：IFN、G-CSF、GM-CSF、IL-2，可用于治疗肿瘤、艾滋病等；(4)单抗制剂：用于导向治疗。(疫苗、类毒素)、CK等四、疫苗的基本要求1、安全：灭活疫苗为致病性强的微生物制成,灭活必须彻底。活疫苗的菌种要求遗传性状稳定、无返祖、无致癌性。血液制品需对献血员进行严格检查，确保血液制品不含病原物质（如HIV、HBV、HCV等），不含热原质及过敏原。疫苗应尽可能减少接种后副作用，推崇口服疫苗，尽量减少注射次数（多价疫苗、联合疫苗）2、有效：接种后能在大多数人中引起保护性免疫能同时引起体液免疫和细胞免疫，且维持时间长。3、实用：可接受性，提高接种覆盖率；简化接种程序（口服/多价疫苗）；副作用小，易于保存等五、新型疫苗及其发展疫苗研制的发展方向活疫苗：效果优于死疫苗亚单位疫苗：提取有效免疫原，除去与保护性免疫无关的成分，减少接种反应基因工程疫苗：代替难/不能培养、有潜在危险、常规免疫效果差的病原体。如:乙肝基因工程疫苗六、疫苗的应用1、抗感染抗感染仍是未来疫苗的首要任务。传染病仍然是人类健康的严重威胁，其死亡率在发展中国家居各类疾病之首2、抗肿瘤EB病毒疫苗→预防鼻咽癌HPV疫苗→预防宫颈癌3、计划生育HCG疫苗→诱生抗HCG抗体→切断黄体营养而终止妊娠ZP3疫苗→诱生抗ZP3抗体→阻止精卵结合以达避孕目的4、防止免疫病理损伤血吸虫感染的免疫病理损伤以Th2应答为主，联合使用虫卵疫苗和IL-12,诱导Th1应答而抑制Th2的免疫损伤第二节免疫治疗（immunotherapy}一、概述（一）概念利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，以达到治疗目的所采取的治疗方案。（二）分类*传统的免疫治疗分为免疫增强/免疫抑制疗法、主动免疫/被动免疫疗法、特异性/非特异性免疫疗法等*按所用制剂分为分子治疗、细胞治疗、生物应答调节剂与免疫抑制剂治疗等名称用途或特点免疫增强疗法感染、肿瘤、免疫缺陷病的治疗免疫抑制疗法移植排斥、AID、超敏反应病、炎症的治疗主动免疫治疗人为提供免疫原性制剂，使机体主动产生特异免疫力被动免疫治疗人为提供免疫应答的效应物质，直接发挥免疫效应特异性免疫治疗调整机体免疫功能所用制剂具有抗原特异性非特异性免疫治疗调整机体免疫功能所用制剂无抗原特异性分子治疗（一）分子疫苗合成肽疫苗、重组载体疫苗、DNA疫苗可作为肿瘤和感染的治疗性疫苗e.g：人工合成肿瘤抗原多肽→诱导特异性CTL抗瘤效应乙肝多肽疫苗→诱导抗HBV感染的免疫效应（二）抗体1、多克隆抗体（免疫血清）（1）抗毒素血清用于治疗、紧急预防外毒素所致疾病（2）人Ig制剂（e.g：胎盘/丙种球蛋白）用于麻疹、传染性肝炎、丙种球蛋白缺乏症患者（3）抗淋巴细胞丙种球蛋白主要用于抑制移植排斥反应及某些AID的治疗*抗毒素、抗淋巴细胞丙种球蛋白为免疫动物制备的抗体，注人体入可引起超敏反应2、单克隆抗体（monoclonalantibody，mAb）与基因工程抗体(geneticengineeringantibody)类型：（1）抗细胞表面分子的单抗：抗CD3、抗CD4用于治疗RA、移植排斥反应。（2）抗细胞因子的单抗：抗IL-1或抗TNF用于治疗RA等慢性疾病。（3）抗体靶向治疗①抗体导向化学疗法：加里车霉素(calicheamicin)德尔特霉素(geldanamycin)②放射免疫疗法：131I、125I③免疫毒素疗法:mAb与毒素的结合物植物毒素、细菌毒素*mAb多为鼠源性单抗，对机体可能引起超敏反应(三)细胞因子1、外源性细胞因子治疗重组细胞因子已用于肿瘤、感染、造血障碍等疾病的治疗。e.g:IFN-α治疗毛细胞白血病疗效显著,对病毒性肝炎、带状疱疹也有一定疗效。GM-CSF、G-CSF用于治疗各种粒细胞低下症EPO对肾性贫血疗效显著。2、细胞因子拮抗疗法IL-1受体拮抗剂-----炎症、自身免疫病重组sIL-1R-----移植排斥反应sTNFRⅠ-----自身免疫病（已被美国FDA批准用于RA的治疗）（四）微生物抗原疫苗使用与人类肿瘤相关微生物制备的疫苗可预防和治疗相应的肿瘤。e.g:乙肝病毒疫苗防治肝癌二、细胞治疗（一）细胞疫苗1、肿瘤细胞疫苗给机体输注具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫效应。肿瘤细胞疫苗种类：（1）活瘤苗：不灭活（2）减毒或灭活的瘤苗：（3）异构的瘤苗：经修饰2、基因修饰的瘤苗e.g：将编码HLA分子、协同刺激分子（如B7分子）、细胞因子（如IL-2、IFN-γ）的基因→转染肿瘤细胞→瘤细胞致瘤性↓，其免疫原性↑3、抗原提呈细胞疫苗用肿瘤抗原和肿瘤抗原多肽刺激APC后制备的APC疫苗，接种机体，可有效激活特异性抗肿瘤免疫应答。(二)过继免疫治疗概念：取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输患者，直接杀伤肿瘤或激发抗肿瘤免疫应答。高剂量IL-2PHA+IL-2+IL-1T细胞淋巴细胞TIL细胞CIK细胞（三）造血干细胞移植*干细胞是具有多种分化潜能、自我更新能力和高度增殖能力的细胞，在适当条件下，可被诱导分化为多种细胞组织。1.骨髓骨髓中的干细胞较多，是理想的干细胞来源。骨髓干细胞可取自于自体或异体。异体骨髓干细胞HLA型别需与受者相同，否则易发生GVHR；自体骨髓移植需在治疗前处理患者骨髓后再回输，但难以除尽残留的白血病细胞。2.外周血其中干细胞数量不高，但采集方便。需先使用G-CSF动员供者骨髓中造血干细胞进入外周血。3.脐血其干细胞含量与骨髓相近（CD34+细胞达2.4%),HLA表达水平较低,GVHR的发生率低,来源方便,采集容易,对供者无任何伤害,故被认为是极具潜力的干细胞来源。三、生物应答调节剂与免疫抑制剂（一）生物应答调节剂（BRM）：指具有对免疫功能低下者有促进或调节作用的制剂，通常对免疫功能正常者无影响。BRM包括治疗性疫苗、单克隆抗体、细胞因子、微生物及其产物、合成性分子以及某些中药制剂等。已广泛用于肿瘤、感染、AID、IDD等的治疗。1、微生物制剂*卡介苗：具有非特异性增强MΦ、NK的作用••短小棒状杆菌：非特异的增强MΦ的免疫功能多糖类物质：细菌、真菌及中药的多糖可增强机体的非特异免疫功能2、胸腺肽从小牛或猪胸腺提取的可溶性多肽混合物，包括胸腺素、胸腺生成素等，无种属特异性及明显的副作用，可用于病毒感染、肿瘤等细胞免疫功能低下者的治疗（二）免疫抑制剂1、化学合成药物糖皮质激素：对Mo/MΦ及T、B细胞均有明显抑制作用，常用于治疗炎症、超敏反应性疾病和移植排斥反应环磷酰胺：能抑制T、B细胞DNA与蛋白质合成，主要用于治疗自身免疫病、移植排斥反应和肿瘤硫唑嘌呤：作用与环磷酰胺类似，常用于防治移植排斥反应2、微生物制剂*环孢素A(CsA)*FK-506*雷帕霉素（rapamycin）麦考酚酸酯阻断T细胞IL-2基因转录抑制IL-2参与的T细胞增殖选择性阻断T、B细胞增殖