食品毒理学·毒理学基本概念

第一章食品毒理学基础主要内容毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反应与质反应的概念，剂量-反应关系曲线表示毒性的常用指标2020年11月1日星期日2教学目标掌握外源化学物、毒物、毒性、安全性与危险性、生物学标志的基本概念；掌握毒性损伤的常用描述指标，食品中残留物的安全限量指标；熟悉剂量-反应（效应）关系。2020年11月1日星期日3第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用第二节剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系第三节表示毒性的常用指标第四节安全限值2020年11月1日星期日4一、毒物及其分类二、毒性及其分级三、毒作用及其分类四、损害作用与非损害作用五、毒效应谱六、靶器官七、生物学标志第一节毒物、毒性和毒作用2020年11月1日星期日5外源化学物（xenobiotics）又称为外源生物活性物质；是指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。内源化学物：机体内原已存在的，或者代谢过程中形成的产物或者中间产物。2020年11月1日星期日6•毒物(toxicant)：•在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的外源化学物；•或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体正常的生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质。一、毒物及其分类2020年11月1日星期日7•毒物与非毒物的关系：•二者之间不存在绝对界限；•在特定条件下，几乎所有外源化学物都有毒。•例如：食盐：一次1.5~6.0g有益健康，200~250g导致电解质紊乱而死亡。•输液：短时输液速度过快，因血循环障碍导致肺水肿而死亡，即“水中毒”。2020年11月1日星期日8毒物的分类（1）按其毒理作用分：①腐蚀毒：强酸、强碱、酚类；②实质毒：砷、汞、铅等重金属；无机磷、毒藫；③酶系毒：有机磷、氰化物；④血液毒：CO、亚硝酸盐、蛇毒；⑤神经毒：醇类、麻醉药、催眠药。2020年11月1日星期日9毒物的分类（2）按毒物的化学性质分：①挥发性毒物：氰化物、醇类、有机磷；②非挥发性毒物：酸性、碱性、两性毒物，如生物碱、吗啡；③金属毒物：砷、汞、钡、铬、锌等；④阴离子毒物：强酸、强碱；⑤其他毒物：箭毒碱、CO、H2S。2020年11月1日星期日10毒物的分类（3）按毒物的用途和分布范围分：①工业化学品：生产使用的原料、辅助剂、中间产品、副产品、废弃物、成品等；②食品中的有毒物质：天然/食品变质后的毒素，食品添加剂（糖精、色素、防腐剂）；2020年11月1日星期日11毒物的分类（3）按毒物的用途和分布范围分：③环境污染物：工业“三废”（造纸、化工；1953年日本，废水引起的“水俣病”）；④日用化学品：化妆品、洗涤用品、杀虫剂；（汞及其化合物：增白、祛斑；萘、溴氰菊酯）2020年11月1日星期日12毒物的分类（3）按毒物的用途和分布范围分：⑤农用化学品：化肥、农药、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂、饲料添加剂等。⑥医用化学品：血管造影剂、消毒剂、药物；2020年11月1日星期日13毒物的分类（3）按毒物的用途和分布范围分：⑦生物毒素：动、植物毒素（蚊虫叮咬、毒蜂的毒液），霉菌毒素，细菌毒素。⑧军事毒物：沙林毒气、芥子气、梭曼、塔崩、路易氏毒气等。2020年11月1日星期日14梭曼微弱水果香味的无色液体，化学名甲氟磷酸异己酯。1944年，德国诺贝尔奖金获得者理查德·库恩博士首次合成了梭曼，但未及生产，苏军就占领了工厂。梭曼的毒性比沙林大3倍左右。人若吸入几口高浓度的梭曼蒸气后，在一分钟之内即可致死，中毒症状与沙林相似（呼吸衰竭）。2020年11月1日星期日15中毒指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。一般分为急性毒性和慢性毒性。2020年11月1日星期日16（一）毒性(toxicity)指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力；包括损害正在发育的胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变），或引发癌症(致癌)的能力等。二、毒性及其分级2020年11月1日星期日17毒效应指毒物对生物机体的有害作用。毒性是物质内在的一种性质，而毒效应则是一定条件下的毒作用表现。2020年11月1日星期日18毒性大小与其结构有关1．外源化学物结构与毒性作用的关系2．外源化学物的理化性质与毒性作用的关系3．影响毒性的其他因素4.外源化学物对机体的选择性与毒性作用的关系影响毒性的因素2020年11月1日星期日19影响毒性的因素1.外源化学物结构与毒性作用的关系（1）功能团与毒性的关系某些功能性基团能使分子极化程度增加，更易与酶系统结合，产生毒性。例如：卤素的吸电子效应（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯环上引入-OH，形成酚，增强毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性减弱。2020年11月1日星期日20影响毒性的因素（2）基团的电荷性与毒性的关系：电负性基团与机体中带正电荷的基团相互吸引，使毒性增强。例如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、-COOR、-CH=CH2、-CCl3等。2020年11月1日星期日21影响毒性的因素（3）光学异构与毒性的关系动物体内的酶对光学异构具有高度的特异性，只能作用于一种光学异构体，产生毒性；一般地，左旋结构产生毒性。例如：吗啡（左旋）；特殊：尼古丁（大鼠：一致；豚鼠：右旋结构是左旋毒性的2.5倍）。2020年11月1日星期日22影响毒性的因素2.外源化学物的理化性质与毒性作用的关系溶解度、解离度、pH、旋光度、表面张力等。例如：提高在人体内的溶解度，使毒性增强；乙醇：脂溶性较高，易通过细胞膜类脂层（↑）季铵盐（强电解质），离子体积较大，不易通过细胞组织，故毒性小。2020年11月1日星期日23•接触途径•接触期限•速率•频率•……3.影响毒性的其它因素•个体差异•身体生理状况•其它化学物的影响•……2020年11月1日星期日24•多数情况下，化学物质需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性；•同一种化学物质经由不同途径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即入血量与接触量之比)是不同的。（1）接触途径影响毒性的因素2020年11月1日星期日25•经静脉染毒：化学物质直接入血，吸收系数为1，通常表现出的毒性最高。静脉以外途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性相对较低。影响毒性的因素2020年11月1日星期日26•经口染毒：•化学物质在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢(称为首过效应)。•在这种情况下，代谢产物的毒性直接影响化学物质对机体的损害能力。影响毒性的因素能吃药就不打针，能打针就不输水2020年11月1日星期日27•在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。•急性毒性试验：1次或24h内多次对实验动物高剂量染毒；•亚急性毒性试验：一周或数周内接触毒物；•慢性毒性试验：至少1个月以上，甚至几代内对动物反复多次低剂量染毒。（2）接触期限影响毒性的因素2020年11月1日星期日28许多化学物质的急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。例如：苯：急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。接触期限影响毒性的因素2020年11月1日星期日29•不同化学物质：•即使染毒剂量相同，但吸收速率不同则中毒表现也将不同。•吸收速率快者(如静脉注射)：可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。（3）吸收速率二、毒性及其分级：影响毒性的因素2020年11月1日星期日30•相同化学物质：即使染毒剂量相同，但接触频率不同，则中毒表现也将不同。•接触的间隔时间小于其生物半衰期，则容易在体内积累到一定水平产生毒作用；•间隔时间较长，则在体内不易积累到该水平，较难产生毒作用。（4）接触频率二、毒性及其分级：影响毒性的因素2020年11月1日星期日31•指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；•或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。4.外源化学物对机体的选择性与毒性作用的关系影响毒性的因素2020年11月1日星期日32•(1)物种和细胞学差异如细菌有细胞壁而人没有，青霉素杀菌但不伤人。•(2)不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的积蓄能力的差异如：碘治疗甲状腺亢进（甲状腺选择吸收蓄积）。•(3)不同组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异选择毒性的原因：影响毒性的因素2020年11月1日星期日33•(3)不同组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异如：磺胺类药物：参与细菌体内合成叶酸，故对细菌有毒作用，而对人无作用。黄曲霉毒素B1：对小鼠致癌作用小，而对大鼠则产生肝脏肿瘤。甲醇：体内代谢形成甲醛及甲酸盐，最终形成CO2和水；但眼睛缺少相应酶类（无法代谢），故甲醇已造成双目失明。选择毒性的原因：2020年11月1日星期日34影响毒性的因素(4)不同组织器官对外源化学物所致损害的修复能力的差异。如：N-甲基-N-亚硝基脲：诱发大鼠胸部肿瘤，而肝脏无损（解毒）。选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。2020年11月1日星期日35二、毒性及其分级（二）毒性分级2020年11月1日星期日36二、毒性及其分级2020年11月1日星期日37安全性与危险性安全性（safety）：指在规定条件下，外源化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。危害（hazard）：指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或者场景的固有性质。2020年11月1日星期日38安全性与危险性危害性（risk）：也称为危险度，指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。危险度：绝对危险度和相对危险度。可接受的危险度（acceptablerisk）：指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。实际安全剂量（virtualsafedose，VSD）：指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。2020年11月1日星期日39毒理学安全性评价（toxicologicalsafetyevaluation）指利用规定的毒理学程序和方法，通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的有害效应（毒性及其潜在的危害），并外推和评价在规定条件下化学物对人体或人群是否安全，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度地减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。2020年11月1日星期日40危险性分析(riskanalysis)指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。包括危险度评定、危险性管理和危险性交流。毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。2020年11月1日星期日41危险度评定(riskassessment)指在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。分为四个阶段：危害识别、剂量-反应关系评定、暴露评定、危险度表征。2020年11月1日星期日421.危害识别(hazardidentification)也称危害性认定，是定性评价阶段。目的：确定待评定化学毒物（在一定条件下与机体接触后）能否产生损害效应；损害效应的性质和特点；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。2020年11月1日星期日432.剂量-反应关系评定是定量危险度评定的第一步，是危险度评定的核心。危害表征包括剂量-反应关系评定及其伴随的不确定性。该阶段往往存在诸多不确定因素，如试验动物资料向人群的外推、高剂量向低剂量外推等。2020年11月1日星期日443.暴露评定（exposureassessment）是危险度评定的第三阶段。目的：确定危险人群暴露于