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冠状动脉微血管病变诊断和治疗中国专家共识和建议王宇彬阜外医院“200年前，人们就已经发现心外膜冠脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；100年前人们发现突然的血栓形成是造成心肌梗死的原因;可是直到近20年，我们才认识到冠脉微血管功能障碍是造成心肌缺血的重要原因……”“未来冠心病治疗的突破，取决于我们对于冠脉微血管病变的理解和干预”1.CamiciPG,etal.NatRevCardiol.2015Jan;12(1):48-62.2013ESCSCAD指南：明确微血管病变是冠心病的基础机制之一心肌缺血的发病机制固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠，并可随时间的迁移而改变ESC发布的指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用2.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease共识由权威专家精心制作文献中出现冠脉微血管疾病的报告已半个世纪，但迄今为止，国际尚无针对冠脉微血管病变的指南／共识，而临床工作中对于此病存在一定的误区。2013年，欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步诊断和治疗建议。自2015年3月起，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组及动脉粥样硬化和冠心病学组等四大学组的专家，着手编辑共识。专家组在广泛搜集文献的基础上，经过分工撰写、集体讨论、反复修改并征求资深专家的意见，历经17个月，最终定稿。冠状动脉微血管病变CMVD定义：在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。注：2013年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病命名为微血管功能异常(CMD)。本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，因此建议命名为冠状动脉微血管病变。CMVD:coronarymicrovasculardisease,CMD:coronarymicrovasculardysfunctionCMVD的流行病学目前尚无大样本人群CMVD发生情况的流行病学资料。既往小样本临床研究显示，具有心肌缺血症状但冠脉造影显示非阻塞性病变的患者中，CMVD发生率约为45%-60%。2012年欧洲11223例稳定型心绞痛患者的7.5年随访研究显示：入院时近1／3男性和2／3的女性患者冠脉造影未发现阻塞性冠脉疾病，但这些患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照组，推测CMVD可能是导致不良预后的重要原因。在无冠心病病史、心梗、血运重建、冠脉血运重建病史的，PET检查，无心肌灌注显像异常的405例男性和813例女性患者中，以PET测量的冠状动脉血流储备（coronaryflowreserve,CFR）2作为诊断CMVD的标准。结果显示：51%的男性及54%的女性患者出现心肌负荷灌注显像异常。3.Circulation.2014Jun17;129(24):2518-27.冠脉循环系统组成4.JoergHerrmann,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2771–2781冠脉循环系统心外膜动脉+传导动脉（0.5-5mm）毛细血管静脉容量血管10%10%前小动脉（心肌外血管）（200-500um）小动脉（心肌内血管）（﹤200um）25%55%大型小动脉（100-200um）血流刺激中型小动脉（40-100um）管腔内压小型小动脉（﹤40um）心肌代谢冠脉微循环系统pre-arterioles(200-500μm)largearterioles(100-200μm)Smallerarterioles(＜40μm)midium-sizeArterioles(40-100μm)神经因素去甲肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱主动脉近端BP毛细血管微静脉远端BP物理因素血管外压迫LVEDPRVEDP血管反应性控制机制内皮细胞肌源性代谢性NOET-1,AngⅡPLC腺苷EDHF凝血恶烷PKCNO前列环素前列腺素H2K+ATPK+ATP决定因素血流量/剪应力腔内压力心肌代谢冠脉微血管（直径500μm）:冠状动脉血流量是由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节;微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力。5.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(22):2771-2782b.调控冠脉微血管的重要通路冠状动脉微循环障碍病理生理学功能改变血管舒张功能受损、收缩功能增强7栓塞8结构改变血管壁增厚6--平滑肌细胞肥大--中膜胶原沉积--内膜增厚血管外机制--外部挤压--组织水肿--心脏舒张时间减少--动脉粥样硬化的斑块碎片--微栓子--中性粒细胞-血小板聚集物6.Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12(1):48-627.Crea,F.etal.CoronaryMicrovascularDysfunction[M].Italia:Springer,2014：35-36.8.PrasadA,HerrmannJ.NEnglJMed.2011;364(5)453-64.CMVD的诊断技术评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物评价冠状动脉微血管功能的无创技术评价冠状动脉微血管功能的创伤性技术目前的技术尚无法在人体直接观察微血管现有的技术通过测定心肌血流量、冠脉血流量和冠脉血流储备、微血管阻力来反映冠脉微血管功能冠状动脉血流储备（CFR）1974年Gould首次提出冠脉血流储备(CFR)概念。CFR(Max／Basal,＜2.0为异常）指冠脉接近最大程度扩张时，冠脉血流量（coronarybloodflow，CBF）或心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）与静息状态下相应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标。CFR受到4个因素的影响：-静息状态的冠脉血流量（静息状态血流量增大可使CFR降低）-单位体积心肌内阻力血管的横截面积（管壁增厚可使CFR降低）-冠脉血管外的压力（室壁张力增加可使CFR降低）-冠脉灌注压（血压下降可使CFR降低）CFR：coronaryflowreserv评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物剂量及用法作用机制半衰期副作用内皮非依赖性血管扩张剂腺苷140μg/Kg/min，静脉内2-16μg/Kg/min，冠状动脉内激活SMC的A2受体10s心动过缓、支气管痉挛双嘧达莫0.56–0.84mg/Kg,静脉内磷酸二酯酶抑制剂（抑制腺苷降解）α=3.4minβ=40minγ=15h心动过缓、支气管痉挛、头痛、脸红、低血压内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱10–50μg/min,冠状动脉内激活毒蕈碱性受体，促进一氧化氮释放2min心动过缓、低血压、支气管痉挛通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR血管扩张剂包括：内皮非依赖型（作用血管平滑肌细胞）及内皮依赖型（作用血管内皮细胞）；乙酰胆碱的双重性：刺激内皮释放NO-扩张血管；结合乙酰胆碱M受体-刺激平滑肌细胞收缩血管（取决于内皮功能正常／异常）；2010年-日本循环器学会&2013年ESC推荐：乙酰胆碱溶于5ml37℃的生理盐水，冠脉内剂量递增式注射。评价冠脉微血管功能的无创性技术经胸多普勒超声(TTDE)--测量LAD远端CFR--与冠脉内多普勒CFR相关良好单光子发射断层扫描（SPECT）--检测CMVD所致的节段性灌注异常正电子发射断层扫描（PET）--测量MBF和CFR心脏磁共振（CMR）--测量MBF和CFR，检出MVO评价冠脉微血管功能的创伤性技术选择性冠状动脉造影-TIMI血流分级-TIMI血流计帧法（TFC）-TIMI心肌显影分级（TMBG）-心肌显影密度分级（MBG）-TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）：我国学者提出温度稀释法-测量CBF和CFR-测量微血管阻力指数（IMR）冠状动脉内多普勒血流导丝-测量CFR-合用压力导丝测量冠脉微血管阻力（CMR）微循环阻力指数（IMR）（心外膜动脉）（微血管）可进行干预，例如PCI或CABG（微循环阻力指数）)（血流储备分数）心外膜微血管（冠状动脉血流储备）TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）我国何奔教授提出的指标，系测量从造影剂进入心肌至排空所需的帧数，可定量评价PCI术后即刻心肌的再灌注水平。TMPFC：TIMImyocardialperfusionframecount9.DingS,PuJ,QiaoZQ,BenHe.etal.CatheterCardiovascInterv.2010;75:722-32.微循环阻力指数（IMR）IMR是反映微循环阻力高低的指数，IMR值不是阻力的绝对值；冠状动脉充血状态下狭窄病变远端的压力Pd除以传导时间的倒数（1/T）；计算公式：IMR=Pd•T；Pd和T可用带有温度感受器的压力导丝来测量。微血管阻力指数（indexofmicrovascularresistance，IMR）冠脉血流储备（CFR）CFR=最大血流／静息血流--通常使用腺苷或ATP诱发最大充血血流衡量指标：--冠脉血流速度CBFVcm／s--冠脉血流CBFml／min--心肌血流MBFml／min／g反应大血管与微血管功能--在大血管没有显著病变时，CFR降低显示CMD--但大血管微血管疾病并存是，解读结果具有挑战性受年龄／性别／心脏负荷的影响，可做校正冠状动脉微血管功能评价的技术比较技术实用性经济性安全性可重复性操作者依赖性冠状动脉微血管功能完整评价冠状动脉血流定量测定TTDE++++++++++++——+MCE+++++++++++SPECT++++++++++——PET——±+++++++++CMR+++++++++++++++CAG++±+++++—IMR±±±±++++++ICD±±±—+++++++（—）=差；（+）=足够；（++）=好；（+++）=非常好TTDE：经胸多普勒超声；MCE：心肌声学造影；SPECT：单光子发射断层扫描；PET：正电子发射断层扫描；CMR：心脏磁共振；CAG：选择性冠状动脉造影；IMR:冠状动脉微血管阻力指数；ICD：冠状动脉内多普勒在临床疑诊CMVD的患者，在排除心外膜下冠脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的方法并选用TTDE、CMR或PET等无创性影像技术测量CFR，目前PET是测量CFR的无创性技术金标准；在上述患者中，如无创性技术测量的CFR≥2.0，可在冠脉注射腺苷前后，采用冠脉内多普勒血流导丝技术测量CFR和CMR，目前冠脉内多普勒血流导丝是测量CFR的创伤性技术金标准；如临床疑诊CMVD但冠脉内多普勒血流测量的CFR≥2.0,应选择冠脉内注射乙酰胆碱的方法，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠脉微血管的痉挛专家建议（一）不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD（原发性稳定型微血管心绞痛）--原发性稳定型微血管心绞痛--原发性不稳定型微血管心绞痛合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD--稳定型心绞痛--急性冠脉综合征--冠状动脉急诊介入术后CMVD其他类型的CMVD--多种心肌病，主动瓣膜狭窄等冠状动脉微血管病变（CMVD）的分类专家建议（二）原发性稳定性微血管心绞痛的建议诊断标准典型劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳；静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常；无创或创伤性影像技术测量的CFR2.0；冠脉造影或CTA检查无明显心外膜下冠脉狭窄(20%)；排除非心源性胸痛和其他心脏疾病；以上5点为必备条件。如其他条件均具备但C