1.免疫组学

2020/11/21分子免疫学MolecularImmunology2020/11/22课程介绍•课程安排:理论课•授课对象：主要面向硕士研究生•考试安排：5道问答题•参考资料：课件、参考书、参考文献:class2020/11/23本次课程内容免疫学导言概念;中心法则;免疫系统;免疫细胞；分子免疫学免疫组学概念；主要研究内容2020/11/24免疫学导言1。免疫学概念Immunitas–Latinmeaning“exempt”:免除劳役或税赋研究机体抵抗疾病（免疫力）的科学2020/11/25•与人类健康相关的很多疾病与免疫系统密切相关：感染、自身免疫病、肿瘤、变态反应、心血管病、神经系统疾病等。2020/11/26免疫相关疾病发生的三个条件FathmanDiseases2020/11/27•疫苗和抗体的应用标志着免疫学对促进人类健康的巨大贡献•AIDS、SARS、禽流感、甲型H1N1流感及新的突发传染病的威胁对当代免疫学的产生重要影响•人类基因组计划的完成推动了当代免疫学发展，形成免疫组学（Immunomics）研究的新领域。2020/11/282。免疫学的中心法则:识别“自己”（Self）“非己”（Nonself）2020/11/29•3。免疫系统（Immunesystem）免疫系统历经数亿年的进化，形成复杂的精细调控系统，发挥机体的军队和警察的作用，参与：防御(defence)、自稳(hemeostasis)、监视(surveillance)2020/11/210免疫系统的组成•免疫器官：胸腺，骨髓，淋巴结，脾脏等免疫细胞：淋巴细胞，单核巨噬细胞，粒细胞，树突状细胞等免疫分子：抗体，补体，细胞因子，免疫细胞膜分子，信号转导分子2020/11/211免疫系统的功能作用目标反应过强反应不足防御病原微生物，异原成分超敏反应免疫缺陷，感染自稳衰老和病变细胞自身免疫病-监视肿瘤细胞-癌症2020/11/212免疫系统的两道防线•天然(固有)免疫（InnateImmunity）机体天然存在直接抵抗外来侵袭的免疫系统，包括皮肤粘膜、吞噬细胞、NK细胞、补体、模式识别受体等。2020/11/2132020/11/214获得性免疫（AdaptiveImmunity）机体特异性识别和排除抗原的免疫系统，具有记忆性的特点，包括T、B细胞、抗体等2020/11/215HumoralImmunity&CellularImmunity2020/11/216免疫细胞2020/11/217BCells-PlasmaCells2020/11/218CytotoxicTCell(CD8+)Thekissofdeath细胞毒性T细胞（Tc，CytotoxicTcell；CTL，CytotoxityTlymphocyte）：具有特异性杀伤靶细胞作用的T细胞2020/11/219HelperTCells(CD4+)辅助性T细胞：具有辅助免疫细胞行使功能作用的T细胞（Th)2020/11/220Th1-Th2细胞2020/11/221调节性T细胞（Tr，Tregulatorycell）CD4+CD25+Foxp3+，参与免疫应答的负调节和免疫耐受2020/11/222Th17cells产生白细胞介素17（IL-17）的CD4+T细胞,在自身免疫性疾病中发挥重要作用2020/11/223Th细胞的新分类2020/11/2242020/11/225Naturalkillercells2020/11/2262020/11/227树突状细胞（Dendriticcell，DC）形态学呈现多分枝形状，具有抗原呈递功能的细胞。2020/11/2282010年美国FAD批准的前列腺癌树突状细胞治疗剂Provenge2020/11/229单核巨噬细胞（Monocyte-macrophage，Mφ）参与天然免疫，具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞。Mononuclearcell：单个核细胞（Mφ+Ly）2020/11/2302020/11/2314。分子免疫学(MolecularImmunology)从核酸和蛋白质的分子水平上探讨免疫调节的机理，为免疫分子的临床应用奠定基础.2020/11/232分子免疫学发展的三个时期：1）60年代-70年代末：蛋白质化学2）80年代初到90年代末：分子生物学3）2000年起：基因组学和免疫组学2020/11/233免疫组学（Immunomics）2020/11/234免疫组（Immunome）：免疫系统的全套分子免疫组学（Immunomics):利用组学（omics)技术研究免疫系统的全套分子库(repertoires)、它们的作用靶分子及其功能。免疫组学（Immunomics）=免疫基因组学（Immunogenomics）+免疫蛋白质组学（Immunoproteomics）+免疫信息学（Immunoinformatics）1。免疫组学概念2020/11/235免疫组学和免疫组的概念最早是在1999年由Pederson教授在奥斯陆举行的自身免疫国际会议上首次提出，但当时的免疫组学定义只局限于研究抗体和TCR。随着人类基因组计划完成，免疫组学概念已经扩展到免疫系统全套分子。2020/11/236人类免疫系统惊人的多样性1013MHCClassI单体型109αβ-TCR&105λδ-TCR1011线性抗原表位(Epitope)1011构象型抗原表位1011-12抗体多样性2020/11/237GenomicsvsImmunonics基因组和蛋白质组:25000个基因编码约100万蛋白免疫组:人类1000-3000个免疫相关基因编码1013不同序列的蛋白，其中的抗体、T细胞抗原受体（TCR）、主要组织相容性复合体（MHC）具有高度多样性和多态性2020/11/238免疫组学强调在基因组学和蛋白质组学研究的基础上，充分利用生物信息学、生物芯片、系统生物学、结构生物学、高通量筛选等技术，大规模开展免疫系统和免疫应答分子机理研究，发现新的免疫分子，为全面系统了解免疫系统和免疫应答提供基础。2020/11/239在澳大利亚成立了国际免疫组学会（TheInternationalImmunomicsSociety，IIMMS）已经出版了免疫组研究杂志（ImmunomeResearch）2004年10月：第一届国际基础与临床免疫基因组学会议2006年10月：召开第二届会议，更名为“免疫基因组学和免疫组学大会”CellImmunol2006,Volume244,Issue22020/11/240HudsonAlpha—NatureConferenceonImmunogenomicsOctober1-3,2012,TheJacksonCenter,Huntsville,AL,USALarge-scaleimmunesequencingprojectsoftherepertoireofT-andB-celldiversity,andclinicalimplicationsEpigeneticsandtheimmunesystemDevelopmentallineageofimmunecellsGeneticandenvironmentalcontributionstoautoimmunityDrugdevelopmentforautoimmuneconditionsPharmacogenomicsandtheimmuneresponseGeneregulationandcell-typeidentityHigh-resolutiontranscriptomeanalyses2020/11/241•免疫功能基因组学•免疫疾病基因组学•肿瘤免疫组学•病原体免疫组学•基于基因组的新型免疫药物•免疫信息学……2。免疫组学的主要研究内容2020/11/242以全基因组为背景，开展人类免疫相关基因及其编码蛋白的功能研究。免疫功能基因组学2020/11/2432020/11/2431990年启动人类基因组计划；2000年完成了人类基因组的工作框架图；2003年完成精细图;2006年完成全部染色体的注释。2020/11/2442020/11/2442013年报道的H-InvDB的统计:已注释35,631个人类蛋白编码基因,有文献支持功能研究的基因只有16,128个人类基因组有多少免疫基因？TheImmunologyDatabaseandAnalysisPortal(ImmPort)数据库纳入5973个基因Cambridge大学的免疫基因相关信息数据库（TheImmunogeneticRelatedInformationSource，IRIS）包括1562基因，大约代表7%人类基因组基因。实际免疫相关基因数量应该至少1倍以上。KelleyJetal:Genomics.2005，85:5032020/11/247芬兰Tampere大学的Immunome数据库收录893个免疫基因():OrtutayC,VihinenM.Immunomeknowledgebase(IKB):anintegratedserviceforimmunomeresearch.BMCImmunol.2009Jan9;10:3.2020/11/248功能基因组研究策略•传统生物学策略•生物活性蛋白质基因细胞动物模型人体内功能及与疾病关联•反向生物学策略•DNA蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联•疾病标本DNA致病基因或易感基因分析蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联2020/11/249如何发现新的免疫分子？1。免疫分子序列同源性分析和基因Cluster分析2。免疫细胞基因和蛋白表达谱分析3。免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析4。利用免疫细胞筛选模型，开展基因表达文库或RNAi文库的功能筛选2020/11/250新的白细胞介素列表（IL19-IL38)名称结构功能IL-19153个氨基酸，与IL-10有同源性；基因定位1q32对抗原呈递细胞具有调节和促增殖效应。活化Stat3，受体为IL20R1/IL20R2IL-20164个氨基酸，与IL-10有同源性；基因定位1q32结合IL-20R1/IL-20R2，参与上皮细胞发育，活化角质细胞Stat3，与牛皮癣有关IL-21131个氨基酸，基因定位4q26-q27促进骨髓NK细胞的增殖与分化，与抗CD40抗体协同刺激B细胞的增殖，与抗CD3抗体协同刺激T细胞的增殖。IL-22146个氨基酸，与IL-10有同源性；基因定位12q15活化多种细胞系的STAT1，3，促进炎症时的急性期蛋白产生；结合IL22R/IL10R2ORIL22BPIL-23与IL-12有同源性，异源双聚体经Stat4活化PHA刺激的T细胞，促进其增殖和干扰素产生，并诱导记忆性T细胞的增殖。IL-24与IL-10有同源性，206个氨基酸；基因定位1q32结合IL-22R1/IL-20R2orIL-20R1/IL-20R2，活化Stat3信号转导途径，促进肿瘤细胞凋亡IL-25与IL-17有同源性，161个氨基酸；基因定位14q11.2刺激TH2细胞功能，参与速发型变态反应；支持淋巴样细胞增殖，刺激FDCP2的增殖IL-26与IL-10有同源性，全长171个氨基酸；基因定位12q15促进T细胞产生,可能参与T细胞抗病毒作用IL-27（IL-30）与IL-12有同源性，异源双聚体，α链为p28，与IL-12p35同源；其β链为EBI3