抗非小细胞肺癌药物克唑替尼的合成

抗非小细胞肺癌药物克唑替尼的合成参考文献：BangYJ.Thepotentialforcrizotinibinnon-smallcelllungcancer：aperspectivereview[J].TherapAdvancesMedOncol，2011，3（6）：279.1研究背景01药物介绍02合成设计0304作者介绍201作者介绍3崔景荣教授学习经历：-中国科学技术大学,学士,1980-1985-中国科学技术大学,硕士,1985-1988-美国俄亥俄州立大学，博士，1989-1992奖项荣誉：-the38thNationalInventoroftheYearbyIntellectualPropertyOwners’Association(2011)-WomanWorthWatchingbyDiversityJournal(2012);AmericanChemicalSocietyHeroofChemistry(2013)-PfizerWorldwideR&DAchievementAwards(2006and2012)-PfizerInnovationAward(2011)-CABSK.FongAwardforLifeSciences(2013)402研究背景5研究背景癌症已经成为发展中国家及发达国家沉重的经济负担。肺癌作为发病率和死亡率増长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一最新流行病学显示，全球约有1.41千万新发癌症病例，其中新发肺癌的人数为180万，占癌症发病率的13％，是癌症中发病率最高的病种，也是全球男性、发达国家女性癌症死亡率最高的病种，在发展中国家女性死亡率仅次于乳腺癌。中国的肺癌死亡率居于亚洲首位，男性为29.1/100,000，女性为14.5／100,0006各地区不同性别的肺癌发生率702药物介绍8药物介绍克唑替尼（Crizotinib）是一种口服的治疗NSCLC的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）为靶点的药物。该药2011年被美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的NSCLC晚期患者化学结构式见右图，性状为白色至浅黄色粉末。分子式：C21H22Cl2FN5O分子量：450.349作用机制克唑替尼是ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（EGFR)和ALK两种酪氨酸激酶，Met蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子(HGF)的细胞表面受体。亦可抑制他们的致癌变异体c-Met/HGFR突变变异体或ALK融合蛋白。参考文献：BangYJ.Thepotentialforcrizotinibinnon-smallcelllungcancer：aperspectivereview[J].TherapAdvancesMedOncol，2011，3（6）：279.10Met/HGF信号通路的活化可引起多种生物效应促进肿瘤发展.EML4-ALK融合基因，表达产生的融合蛋白引起了酪氨酸激酶的持续活化并激活下游MAPK通路、P13K/AKT通路、JAK/STAT3等通路，导致了细胞发生一系列变化而具有致癌性。克唑替尼对多种酪氨酸激酶均有抑制，如上图所示11药物介绍克唑替尼与C-MET的结合位点参考文献：J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etal．StructureBasedDrugDesignofCrizotinib(PF-02341066),aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal
EpithelialTransitionFactor(c-MET)KinaseandAnaplasticLymphomaKinase(ALK)†[J].J.Med.Chem.2011,54,6342–63631203合成设计131.SU11274作为c-MET激酶抑制剂，这是克唑替尼的起点2.PHA-665752c-MET激酶的体内外抑制活性很好。但是，成药性很差（溶解性差，高代谢清除率，低渗透性），需要设计更小、低脂性的抑制剂参考文献：J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etal．StructureBasedDrugDesignofCrizotinib(PF-02341066),aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor(c-MET)KinaseandAnaplasticLymphomaKinase(ALK)†[J].J.Med.Chem.2011,54,6342–636314合成设计左图：PHA-665752与c-METKD的共晶结构参考文献：J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etal．StructureBasedDrugDesignofCrizotinib(PF-02341066),aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor(c-MET)KinaseandAnaplasticLymphomaKinase(ALK)†[J].J.Med.Chem.2011,54,6342–636315设计新的c-MET抑制剂163-苄氧基的优化175号位的结构修饰185号位的结构修饰195号位的结构修饰20路线图参考文献：J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etal．StructureBasedDrugDesignofCrizotinib(PF-02341066),aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor(c-MET)KinaseandAnaplasticLymphomaKinase(ALK)†[J].J.Med.Chem.2011,54,6342–63631234521MsCl,Et3NDCMNBocOHNBocOMsNaH,DMF1000C,180CNNINBocOOBBOOKOAcDMSO,800C2h,44%NNNBocBOO80%66%Pd(Ph3P)2Cl2I路线图67891051122FClClONNH2BrNNNBocBOO1.Pd(dppf)Cl2,Cs2CO3,DME/H2O,900CClClONNH2FNNNHNBS,ACN,O0C,15min51%2.4NHClindioxane,CH2Cl2,O0C,4h90%NHHONO2FClClDEAD,PPh3,THF,00CFClClONNO2Fe,AcOH/EtOHFClClONNH2OH4h,98%reflux,1h,99%THANKFORYOUWATCHING感谢观看