合理用药——中药注射剂的安全与风险警示

合理用药——中药注射剂的安全与风险警示贵州省人民医院药剂科谢娟主任药师2016年04月20日中国药房杂志社：重庆区县医院药学人员临床服务能力提升培训班贵州省人民医院简介医疗科研教学干部保健政府举办的综合性三级甲等医院,贵州医科大学附属人民医院有5个院所、2个中心、1个学校•省心血管病医院、省骨科医院、省呼吸疾病研究所、省妇女儿童医院、省肾脏泌尿疾病研究所•省临床检验中心、省听力康复中心•省人民医院护士学校、编制床位2300张，52个临床及医技科室，有国家级重点学科3个，省级重点学科和专科9个，博士后工作站1个，院士工作站分站5个，省科技创新人才团队6个，省重点学科人才基地4个。在岗职工3182人，高级职称538人，博士以上学历125人，博士和硕士生导师122人，省核心专家、省管专家和享受政府特殊津贴专家36人，国家级学术专业委员会分会委员65人，省级学术专业委员会分会主任委员21人。贵州省人民医院药剂科简介•贵州省人民医院药剂科：6个班组，规范化培训的专职临床药师10人，8个专业；师资6名，4个专业。•科室现有药学专业技术人员120人。主任药师3人，副主任药师13人博士学历3人硕士学历23人在读博士3人•中国药学会“药物经济信息网”贵州分网中心•贵州省药事管理质控中心•国家卫计委临床药师培训基地：招生专业：抗感染、呼吸内科、通科培训CONTENTS典型中药注射剂不良反应及不良反应成因分析中药注射剂不良反应回顾中药注射剂临床用药的有关规定中药注射剂合理使用中药注射剂临床合理用药中药注射剂中药注射剂是以中医理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药中提取的有效物质，可以是单方或复方的灭菌制剂，或临用前配制的无菌粉末或浓缩液。用药途径：肌肉注射、穴位注射、静脉注射和静脉滴注使用的——《中华人民共和国药典临床用药须知·中药成方制剂卷》2010年版是目前临床使用中药制剂的主要剂型我国中药注射剂的使用情况中国的输液文化：2009年我国医疗机构输液104亿瓶，相当于每个中国人一年输液8瓶，国际平均水平是2.5-3.3瓶。我国成为输液大国。2013年国家药品不良反应监测网收到《药品不良反应/事件报告表》中，中药注射剂占58.7%。研究显示：ADR主要原因是不溶微粒物和内毒素超标（微粒：堵塞血管、形成肉芽肿、静脉炎、熱原反应）药品适应症厂家销售额血栓通心脑血管疾病广西梧州制药29.7喜炎平细菌感染、病毒感染江西青峰药业25.4丹参多酚酸盐心脑血管疾病上海绿谷制药24.8备通（丹红）心脑血管疾病步长制药24.0康艾益气扶正长白山制药19.7疏血通心脑血管疾病牡丹江友搏药业17.8丹参川芎嗪心脑血管疾病贵州拜特制药17.2艾迪肿瘤贵州益佰制药13参芪扶正益气扶正丽珠集团利民制药12醒脑静心脑血管疾病无锡济民可信11.5血塞通心脑血管疾病珍宝岛药业11舒血宁心脑血管疾病神威药业11痰热清清热解毒上海凯宝药业11丹参酮IIA磺酸钠心脑血管疾病上海第一生化药业10血必净化瘀解毒天津红日药业10参芎心脑血管疾病贵州景峰9.7舒血宁心脑血管疾病珍宝岛药业9.5乐坦（红花黄色素）心脑血管疾病浙江永宁药业9参附益气温阳雅安三九药业8康莱特益气养阴浙江康莱特药业82013年中药注射剂销售排名TOP20中国畅销药Top10榜单中，中药注射剂占5个，•血栓通（29.7亿）•喜炎平（25.4亿）•丹参多酚酸盐（24.8亿）•备通/丹红（24.0亿）•康艾（19.7亿）数据来自IMShealth、中金公司我院近年中药注射剂使用情况2013年2014年2015年舒肝宁注射液舒肝宁注射液舒肝宁注射液血必净注射液血必净注射液血必净注射液注射用血栓通(冻干）注射用血栓通(冻干）注射用血栓通(冻干）痰热清注射液痰热清注射液痰热清注射液喜炎平注射液艾迪注射液艾迪注射液艾迪注射液喜炎平注射液喜炎平注射液醒脑静注射液醒脑静注射液肾康注射液复方苦参注射液复方苦参注射液醒脑静注射液康艾注射液肾康注射液复方苦参注射液喘可治注射液喘可治注射液疏血通注射液我院排名前四的中药注射剂2014-2015使用数量图中药注射剂的使用量一直稳中有升中药注射剂不良反应2014年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，中药注射剂报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%。2010年-2013年ADR排名年度中药注射剂不良反应排名2010年度中成药不良反应上报数量排名前20为中药注射剂2011年度排名前三：清开灵注射液；双黄连注射液；参麦注射液2012年度排名前五：清开灵注射液；参麦注射液；双黄连注射液；血塞通注射液；丹参注射液；2013年度排名前五：清开灵注射液；参麦注射液；血塞通注射液；注射用血塞通；丹参注射液——资料来源：国家食品药品监督管理局，2010年度，2011年度，2012年度，2013年度药品不良反应监测报告2010-2014年中药注射剂ADR报告例数中药注射剂正考虑纳入高警示药品中药注射剂严重ADR报告涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现2014年新上榜的中药注射剂中药注射剂不良反应/事件的原因药物因素使用因素患者因素中国医院药学杂志,2016,36(2):147中国医院药学杂志,2016,36(2):147中国医院药学杂志,2016,36(2):147药物因素原料质量、制备工艺、致敏成分、伪劣药品使用因素药不对证、联合用药、反复用药、剂量过大、滴速过快患者因素性别年龄、高危人群、自行用药（一）药物因素--原料质量原料质量：中药注射剂的原料质量直接关系到产品的稳定性和安全性。中药绝大部分都是来自天然的动、植、矿物，入药部位、生长环境、采收季节、贮藏方法、加工炮制，都能直接影响到药物的质量和疗效。因此对于原料质量的不可控性导致了不利于保证中药注射剂各批次之间的稳定性，直接影响注射剂质量的可控性。（一）药物因素---制备工艺制备工艺：提取技术：受提取工艺等的影响，在中药有效成分提取的过程中杂质未能完全除尽，尤其是一些高分子杂质，作为致敏原易致过敏反应。添加剂：在生产中药注射剂过程中常添加稳定剂或助溶剂，以提高有效成分的溶解度和稳定性，但也可能导致不良反应/事件的发生。如吐温80在发挥助溶和乳化作用的同时，但过量使用也可引起机体的过敏反应。鱼腥草注射液中所含的吐温80就是引起不良反应的原因之一2003年的第4期《药品不良反应信息通报》,对鱼腥草注射液引起严重不良反应的情况进行了通报。截止到2006年，国家药品不良反应监测中心共收到有关含鱼腥草和新鱼腥草素钠等7中注射剂的不良反应5000多例，严重者222例，死亡35例。2006年国家食品药品监督管理局责令暂停了7个鱼腥草系列注射剂品种的使用。鱼腥草注射液不良反应/事件（一）药物因素---热原热原（或细菌内毒素）污染：热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等，可因溶剂、原料或器具带入、制备过程中污染等。细菌内毒素是细菌死亡或解体后释放出的一种具有内毒素生物活性的物质。注射剂无热原（或细菌内毒素）是确保注射剂质量和安全的重要条件，特别是中药注射剂更容易产生热原（或细菌内毒素），若监控不到位，去除不彻底，随注射剂进入人体后，可导致发热、颤栗、恶心呕吐等，严重的甚至危生命。（一）药物因素---致敏成分致敏成分：中药注射液成分比较复杂，尤其是复方制剂，其有效成分如蛋白质、鞣质、树脂、挥发油等，有的本身也是致敏成分，这些成分入血后，刺激机体免疫系统产生免疫应答，产生过敏反应，严重者可发生过敏性休克。双黄连注射液：所含的绿原酸具有较广泛的抗菌作用，但对人体有致敏作用，作为抗原进入机体后，高敏人群则容易产生过敏反应。（二）使用因素---药不对证药不对证：辨证论治是中医诊断和治疗疾病的基本原则，是中医学的精髓。中药注射剂作为临床治疗疾病的重要武器之一，也必须在辨证论治思想的指导下有的放矢，以保证安全、有效、合理用药。若不应用中医理论指导临床使用中药注射剂，药证不符，不仅达不到其应有的疗效，甚至会出现不良反应。（二）使用因素（二）使用因素---联合用药联合用药：有研究表明中药注射剂的不良反应/事件中约半数是由联合用药所致。联合用药产生不良反应的最常见形式就是中药注射剂、抗生素、抗病毒药的联合使用。双黄连注射液：如国家药品不良反应监测中心针对的住院患者的回顾性流行病学研究显示，双黄连注射剂与抗生素合并使用比例高达82.79%（二）使用因素---联合用药ExampleDrugsResult清开灵注射液庆大霉素、阿米卡星、链霉素、环丙沙星、维生素B6浑浊、沉淀复方丹参注射液低分子右旋糖酐沉淀联合用药可引起药物间化学变化、药物成份、pH值等改变，导致微粒的增加，也容易产生浑浊、沉淀、变色等现象，都可能会增加不良反应/事件的发生率配伍禁忌（二）使用因素---反复用药反复用药：药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而引起过敏反应，反复用药使致敏的机会大大增加，从而使不良反应/事件显著增多。（二）使用因素---剂量过大剂量过大：不区分患者年龄、心肾功能等差异，一律高剂量起始用药是引起不良事件的又一重要因素。超说明书用药：超剂量、超疗程、超适应症用药问题（二）使用因素---滴速过快滴速过快：中药注射液应减慢滴注速度。滴速过快可引起血容量增多，致心脏负荷过重；对血管刺激性也较大，易引起静脉炎；还可导致胃肠道刺激反应。（三）患者因素---高敏人群高敏人群：中药注射剂不良反应/事件以过敏反应居多，尤其多见于过敏体质者，少数过敏体质的患者使用中药注射液后易产生严重不良反应/事件，甚至死亡，其不良反应的发生率比无过敏史者高4-10倍。（三）患者因素---自行用药自行用药：患者对药品性能不了解，自我保护意识不强，自行盲目用药，也是产生中药注射剂不良反应/事件的原因之一。例如有的患者定期自行输注活血通络的中药注射液以防治心脑血管疾病如银杏达莫注射液，导致不良反应的发生。血必净注射液红花、赤芍、川芍、丹参、当归等中药材提取物，说明书中该药主要用于SIRS的主要机理在于：1.清除自由基、抑制脂质过氧化2.抑制血栓素A2的释放，促进前列腺素合成，调节凝血系统的平衡，并可扩张血管，改善缺血性损伤3.阻断NO毒性损伤及细胞内钙超载4.改善微循环，抑制成纤维细胞增生并合成胶原，使肥大细胞增多，减轻毛细血管的通透性，减少炎性渗出，促进炎症吸收5.强效抗内毒素、拮抗内毒素诱导单核巨噬细胞产生的内源性炎症介质失控性释放6.增加血小板及减少纤维蛋白原含量，增强血小板聚集力，改善弥漫性血管内凝血的凝血机制异常，同时提高超氧化物歧化酶活性。7.调节免疫血必净注射液50～100ml加入250ml液体静脉滴注，2～3次/日《2013年脓毒症中西医结合诊治专家共识》——血必净注射液治疗全身炎症反应综合征临床疗效的meta分析，中国急救医学，2013（1）33：12013年纳入研究情况共检索112篇文章，其中数据库重复文章为26篇，非RCT31篇。因为血必净注射液使用剂量及检测指标时间不统一排除47篇，最后纳入8篇文章。共335例患者，其中161例患者为常规治疗，174例患者在常规治疗基础上加用血必净注射液治疗。纳入文献根据Jadad质量记分法，RCT文献分为1～5分(1～3分为低质量研究，4—7分为高质量研究)8篇被评为低质量研究，无一篇被评为高质量研究，无一篇报告了具体的随机分配方案，无一篇试验报告盲法的使用，无一篇试验报告样本含量的计算，无一篇试验报告不良反应但结论是常规治疗7d可以降低sirs患者的WBC，CRP,TNF—a及体温，但存在发表性偏移。2011.5.文章卫医政发[2008]71号G严格掌握用法用量overnancePriorit关注特殊人群ization严禁配伍混合严格掌握适应症esou