临床试验方案的伦理审查

深圳市第二人民医院时涛2019.04.23临床试验方案的伦理审查医学资料2主要内容试验方案伦理审查原则1.研究依据充分2.研究设计科学3.风险受益比合理4.其他3伦理委员会的职责伦理委员会的职责是保护受试者合法权益，维护受试者尊严，促进生物医学研究规范开展；对本机构开展涉及人的生物医学研究项目进行伦理审查，包括初始审查、跟踪审查和复审等；在本机构组织开展相关伦理审查培训。--2016国家卫计委“涉及人的生物医学研究伦理审查办法”4伦理审查的三个基本原则•尊重原则：涉及人类受试者研究的主要原则是“尊重人的尊严”，尊重受试者的自主选择权，有知情同意权。•有益、不伤害原则：研究的目的虽然重要，但绝不能超越受试者的健康、福利和安全；受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。风险/受益比是否可接受？•公正原则：要求研究受益和负担在社会所有团体和阶层中公平分配，同时考虑年龄、性别、经济状况、文化和种族问题。受益和负担是否公平？入选和排除标准是否公平？5伦理委员会批准研究项目的基本标准（一）坚持生命伦理的社会价值；（二）研究方案科学；（三）公平选择受试者；（四）合理的风险与受益比例；（五）知情同意书规范；（六）尊重受试者权利；（七）遵守科研诚信规范--2016国家卫计委“涉及人的生物医学研究伦理审查办法”6研究方案的科学设计与实施审查原则：1.符合公认的科学原理，并有充分的相关科学文献作为依据。2.研究方法合乎研究目的，并适用于研究领域。3.风险收益比合理7审查原则-1•符合公认的科学原理，并有充分的相关科学文献作为依据。-CIOMSCommentaryonGuideline18科学性审查在伦理审查中的作用•没有科学依据的研究是不伦理的，因为它将受试者置于风险之中而不会有任何获益，研究者和申办方必须确保提交的涉及人体的研究符合普遍接受的科学原理，并且基于充分的知识和适当的科学文献。--CIOMSGuideline1医学资料9审查要点•研究的科学价值和社会价值–知识的获得–改进现有的预防，诊断，医疗手段•研究的科学依据–文献综述–临床经验–临床前期（药理，毒理）的数据–前期（I，II，III期）的临床研究资料10研究的科学和社会价值研究的科学和社会价值很难量化，但通常基于三个因素：•所产生信息的质量•与有意义的健康问题的相关性•对创造或评价一项促进个人或公共卫生的干预、政策、或实践的贡献11案例某止鼾仪的安全性有效性临床试验止鼾仪佩戴于受试者腕部，采用生物反应的自我训练方式，达到减少打鼾频率（次数）的目的受试者：鼾症患者过程：电流刺激打鼾者，使打鼾者从睡眠中短暂醒来，中断打鼾。仪器一旦监测到打鼾声，就会再次有电流刺激，其实质是通过整夜频繁的打断受试者睡眠来减少鼾声。医学资料12审查要点•研究的科学价值和社会价值–知识的获得–改进现有的预防，诊断，医疗手段•研究的科学依据–文献综述–临床经验–临床前期（药理，毒理）的数据–前期（I，II，III期）的临床研究资料13案例某电磁波谱治疗仪治疗骨关节痛疼的医疗器械临床试验该医疗器械为首创受试者：60例骨关节痛疼患者设计：采用自身前后对照，VAS痛疼评分作为主要疗效指标。方案没有介绍器械研发的背景、潜在风险、作用机理，没有提及安全性指标。14审查原则-2•研究方法合乎研究目的，并适用于研究领域。-CIOMSCommentaryonGuideline115•药物临床试验的分期–依据研究目标–人体药理学研究–治疗探索•通常在少量目标患病人群中进行，随机分组，探索治疗效果，估计适宜剂量；–疗效确定•足够受试者参与，主要采用随机对照–治疗应用：药物获准销售或上市后进行研究目的决定研究方法16案例•研究目的：某抗肿瘤药物延长晚期肺癌患者生存期的临床研究17审查要点•试验分组–随机•可减小选择偏倚，确保试验组和对照组的可比性。•随机分组的合理性：临床均势性–非随机•试验不能随机分组的理由•对研究有效性的影响18审查要点•盲法：受试者的分组情况不告知受试者、研究者或负责资料收集和分析的人员。–单盲：三类人员之一盲–双盲：研究者和受试者盲–三盲：上述三类人员均盲19案例丹红注射液治疗急性脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照临床试验目的：评价丹红注射液治疗急性脑梗死的有效性、安全性受试者：急性脑梗死的急诊患者分组：试验组0.9NaCl250mL+丹红注射液40mL对照组0.9NaCl250mL+0.9NaCl40mL20审查要点•对照的选择–阳性对照•经验标准：上市药物，公认有效•科学标准：经过随机、盲法的临床试验，证明显著优于安慰剂的药物重要进展：公认有效（经验证据）→已被证明有效（科学证据）–空白对照–安慰剂对照（中药的疗效）21“对照组的选择一直是设计临床试验的重要环节。它影响着试验结果的参考价值、试验的伦理可接受性、试验执行和分析过程产生的最小偏倚程度、试验招募的受试者类型及招募的速度、试验可研究的终点事件、试验结果的公众及科学可信度、管理部门对试验结果的接受度以及试验的许多其他特征、试验的执行及其分析等。”--ICHE10对照组的选择22安慰剂的使用2013DoH33、一种新干预措施的获益、风险、负担和有效性，必须与已被证明的最佳干预措施进行对照试验，除非在下列情况下：•在缺乏已被证明有效的干预措施的情况下，在研究中使用安慰剂或无干预处理是可以接受的；或者•有强有力的、科学合理的方法论支持的理由相信，使用任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的•并且接受任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理的患者，不会因未接受已被证明的最佳干预措施而遭受额外的、严重或不可逆伤害的风险。要特别注意，对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。23安慰剂的使用•理解“常规治疗”和“标准治疗”：–常规治疗(usualcare)：临床常用的，但不一定有充分的证据证明其有效；–标准治疗(standardofcare)：公认有效的，但不一定可及，或存在严重的毒副作用；•确保安慰剂的使用不会造成严重的，不可逆的伤害；•确保安慰剂组获得最佳支持治疗和同样的临床随访；24案例丹红注射液治疗急性脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照临床试验目的：评价丹红注射液治疗急性脑梗死的有效性、安全性受试者：急性脑梗死的急诊患者分组：试验组0.9NaCl250mL+丹红注射液40mL（加基础治疗）对照组0.9NaCl250mL+0.9NaCl40mL（加基础治疗）25审查要点•样本量的计算，根据–研究目的–假设检验–试验设计类型–主要终点–最小的临床治疗差异–总体的标准差–I类和II类错误26审查要点•受试者人群的选择（入排标准）–代表目标人群–控制了混杂因素–排除高危人群孤儿院儿童27审查要点•评价指标–疗效和安全性指标•可测量和可评估•对试验目标十分敏感•临床相关–主要和次要指标/终点•选择的原因•如何测量和分析–临床和替代指标/终点•两者的联系•选择替代指标的原因、意义、不利因素28采用替代指标存在的风险•替代指标被用于很多慢性疾病的药物临床试验中，导致药物得到批准上市，这些药物后来被发现是有害的–用糖化血红蛋白评估糖尿病药物•这些药物可以改善糖化血红蛋白，但是并不能延长糖尿病患者生存时间。–用胆固醇水平评估治疗动脉粥样硬化的药物•CETP抑制剂能提高高密度脂蛋白，但是受试者死亡率比安慰剂组高60%•治疗的目的是改善生活质量、延长生存期，而不是改善一个实验室指标29伦理委员会的科学性审查两种观点–伦理委员会严格的审查试验方案的科学性–伦理委员会着重审查科学价值和受试者安全相关设计30审查要点•研究结果的发表–每项临床试验必须在招募第一个受试者前，在公众可及的数据库上注册登记（2013DoH，No.35）–阴性的或未得出结论的研究结果应同阳性结果一样发表或公开（2013DoH，No.36）–在发表物上应声明资金来源、隶属机构以及利益冲突（2013DoH，No.36）31小结：•科学性不足的研究方案不应被批准实施，例如：–没有任何科学价值的方案–缺乏充分的临床前研究信息的方案–试验设计有缺陷的方案–将受试者置于不必要的风险之中32试验的风险与受益审查原则1.受试者的个人健康高于其他一切利益。2.受试者的风险相对于预期的受益应合理，并且风险最小化。33风险•风险的概念–潜在伤害–发生的可能性及其程度的判断•风险的类别–生理方面：身体伤害或不适–心理方面：情感折磨或隐私泄密–社会方面：就业或社会歧视–经济方面：花费或经济损失34风险•最小风险的考虑–包括伤害的程度和发生的可能性–通常以日常生活或常规体检及心理测试时所遇到的不适和伤害为标准。–对最小风险的判别需要针对具体情境，如年龄因素，本身的健康状况等。–判别时仅考虑生理方面的风险是不全面的。35风险•研究风险与治疗风险的鉴别–研究风险•研究本身存在风险，如随机化和双盲设计；•研究行为带来的风险，如试验用药，研究必须的侵入性检查等；–治疗风险•即使不参加临床研究也将承担的风险举例：观察性研究36受益•受益的概念–研究行为和研究结果对个人和社会带来的利益–发生的可能性和程度的判断•社会受益–获得新的知识，如疾病的起因、发展和影响；–改进预防、诊断和治疗干预措施37受益•个人受益–直接受益•疾病得以好转•减轻病痛–间接受益•获得与自身健康相关的知识•心理安慰38审查原则•我患者的健康是我最首先要考虑的。-2013DoHNo.3•受试者的风险相对于预期的受益应合理，并且风险最小化-CIOMSGuideline839审查要点•控制风险的措施，避免将受试者暴露于不必要的风险之中•筛选步骤•剂量的选择/递增•对常规治疗的干预•放射性，侵入性诊断方法的应用•随访的安排•退出和终止研究标准•紧急揭盲•不良事件处理预案•数据与安全监察计划（DSMB)40审查要点•研究实施条件–主要研究者经过GCP培训，具有试验方案中所要求的专业知识和经验，有充分的时间参加临床研究–参与研究的人员在教育与经验方面都有资格承担他们的研究任务–研究场所、仪器条件能够满足研究任务的需要–研究人员与该项临床研究不存在利益冲突41审查要点•风险等级的评估–最小风险–大于最小风险•个体受益的评估–直接受益–间接受益–没有受益42审查要点•影响风险的因素，采取措施使风险最小化–科学合理的研究设计–知情同意过程–研究资金–研究条件和研究者的资质–利益冲突的管理–隐私和个人信息的保密–弱势群体的保护医学资料43审查要点•受益最大化的措施–反馈相关检查结果–提供医疗健康咨询–研究结果的共享–帮助提高当地的医疗和研究水平44审查要点•风险相对于受益是否合理–个体有直接受益：•与目前可获得的替代治疗的受益与风险相当；•风险相对于受试者预期的受益而言是合理的；–个体没有直接受益：•风险相对于社会的预期受益（可概括为知识）而言必须是合理的•知情同意：赫尔辛基宣言并不排除充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究–知情同意充分告知风险–避免过度劝诱45审查要点•研究者和其它研究人员胜任该项研究。-CIOMSCommentaryonGuideline146案例：两项基因编辑研究1.基因编辑婴儿临床试验试验设计的设计入选标准：男性HIV单阳的夫妻，空白对照依据：CCR5基因改变可以治疗或预防艾滋病方法:CRISPR/Cas9方法修改胚胎CCR5基因，受益：婴儿免于感染HIV风险：脱靶和嵌合替代治疗：效果好，风险低2.美国食品和药物管理局已接受该公司为这一疗法递交的临床试验申请，允许其使用CRISPR技术治疗利伯先天性黑朦10型患者利伯先天性黑朦是一种由多个基因突变造成的遗传性视网膜退行性病变，是儿童先天性失明的最常见原因，全球每10万名儿童中有2至3人罹患该病。其中，10型是最常见的类型，占该遗传病患者总数的20%至30%。目前，利伯先天性黑朦尚无有效疗法。47风险受益小结•原则：有益，不伤害（增高）•从发生的可能性和程度两方面对风险和受