子宫内膜癌

子宫内膜癌（一）简介子宫内膜癌为女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，发达国家中发病率居女性生殖道恶性肿瘤首位，死亡率居第二位。多见于老年妇女，高发年龄50～60岁，年轻患者有增多趋势。由于人类寿命延长和肥胖人群增多，近二十年间内膜癌发病率仍稳定居高不下，而死亡率却明显上升。死亡率的上升除与老年、肥胖、内科并发症多等相关外，与晚期病例，高危组织类型增多，及一些患者未能受到适宜诊治相关。目前对两种类型内膜癌的病理及基础研究已取得较大进展；临床手术、化疗、激素治疗亦积累了更多资料，临床研究更加深入；对年轻早期患者的保守治疗亦作了一定探索。但在治疗中对术前影像学评估价值，术中肉眼及病理冷冻切片检查对肌层受累程度的判断准确性，淋巴结清扫范围等均尚存争议。为进一步改善预后，妇科肿瘤医师应进一步识别、区分高危内膜癌患者，进行适宜治疗，以期降低死亡率，达到最佳疗效。（二）诊断1．病史子宫内膜癌多见于绝经后妇女（70%），围绝经期20%～25%，＜40岁约5%，发病与肥胖、雌激素持续增高、遗传等因素相关，病史中应重视以下高危因素：（1）肥胖、无排卵性不孕、不育、延迟绝经（52岁以后绝经）。（2）与垂体功能失调相关疾病：糖尿病、高血压。（3）与雌激素增高有关的妇科疾病：多囊卵巢综合征、卵巢颗粒细胞瘤、子宫内膜增生或不典型增生史和子宫肌瘤有不规则出血者。（4）有使用外源性雌激素史者，特别是无孕激素对抗雌激素替代治疗（ERT），或长期应用他莫昔芬（Tamoxifen）患者。（5）有癌家族史、多发癌及重复癌倾向者（乳腺癌、卵巢癌等），LynchⅡ综合征。遗传性非息肉样结肠直肠癌（HNPCC）患者其内膜癌发病危险为40%～60%等。有高危因素的患者应密切随访，若有月经过多、阴道不规则出血等症状出现应行分段诊刮，明确诊断。LynchⅡ综合征者亦可在完成生育任务后行预防性子宫切除术。2．症状（1）阴道出血：①绝经后阴道出血：绝经后阴道出血，为子宫内膜癌患者的主要症状，子宫内膜癌患者多为绝经后妇女，90％以上有阴道出血症状，绝经时间愈长出现阴道出血者，发生内膜癌的几率愈高。②围绝经期妇女月经紊乱：约20％的内膜癌患者为围绝经期妇女，以围绝经期月经紊乱及血量增多为主要表现。③40岁以下妇女月经紊乱或经量增多者，近年来年轻患者已有增多趋势（5％～10％），多为肥胖、不孕或多囊卵巢综合征患者。（2）阴道不正常排液：可为浆液性或血性分泌物。（3）下腹疼痛及其他症状：下腹疼痛可由宫腔积脓或积液引起，晚期则因癌肿扩散导致消瘦、下肢疼痛及贫血等。应重视阴道出血、排液等症状。有以上症状妇女均应考虑有无内膜癌可能性，并应及时进行妇科及其他相关检查。3．检查（1）全面查体：注意有无糖尿病、高血压、心血管及肺部疾病。（2）妇科检查：排除阴道、宫颈病变出血及炎性感染引起的排液。早期盆腔检查多正常，晚期可有子宫增大、附件肿物、贫血及远处转移的相应体征。4．辅助检查（1）细胞学涂片检查：宫颈和阴道脱落细胞学涂片检查阳性率低，宫腔刷片或宫腔冲洗液细胞学涂片检查阳性率增高，但均不能作为确诊依据。（2）经阴道B型超声检查：可了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、内膜厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小及性质等，为首选无创辅助检查方法。绝经后妇女内膜厚度＜5mm时，其阴性预测值可达96%。（3）内膜活检和分段诊刮：为确诊或排除子宫内膜癌的重要方法；对B型超声检查显示子宫腔内有大量赘生物，肌壁有明显浸润者，可作宫颈管搔刮（E）和宫腔赘生物活检，送病理组织学检查确诊。若内膜增厚＞5mm行分段诊刮，应将CC宫颈管刮出物及宫腔刮出物分别送病理组织学检查，可作为子宫内膜癌临床分期的依据。（4）宫腔镜检查：近年来，宫腔镜检已广泛应用于宫内膜病变的早期诊断。可直接对可疑部位进行活检，提高诊断准确性，避免常规活检或诊刮的漏诊。多用于经阴道B超检查子宫内膜无明显增厚和病变、或呈内膜息肉样变者；或经诊刮活检阴性，仍有反复出血的患者。（5）MRI、CT、CA125等检查：病情需要者可选用MRI、CT检查及CA125检测。MRI、CT对淋巴结转移诊断价值相同，MRI对宫颈受累及肌层浸润深度的预测准确度优于CT。CA125值明显升高，应考虑可能有子宫外病变存在，术后亦可用作于监测指标。对疑有宫外病变的高危患者亦可选用PET-CT检查，明确病变范围。5．诊断步骤应根据分段诊刮、或直接宫腔活检，或宫腔镜下活检及病理组织学检查结果等作出诊断。应注意子宫内膜腺癌浸润宫颈或癌组织掉入宫颈管和宫颈腺癌的鉴别。根据病理检查结果确诊，配合其他辅助检查进行术前临床分期。（三）分期2009年FIGO新分期及修改的依据由于手术-病理分期为世界范围中绝大多数机构常规采用，手术分期资料收集显著增加，对预后相关特殊资料的证实和分析成为可能。FIGO（年报23卷26期）对其收集的42000例内膜癌手术分期资料行浸润深度统计分析，并评估预后相关性，对各期进行相应的修改。表4-3子宫内膜癌手术-病理分期(FIGO2009年)期别肿瘤范围Ⅰ期肿瘤局限于子宫体ⅠA无或＜1/2肌层受累ⅠB≥1/2肌层受累(≥1/2肌层浸润)Ⅱ期*癌瘤累及子宫颈间质，但未扩散至宫外Ⅲ期*局部和（或）区域扩散ⅢA癌瘤累及子宫体浆膜层和（或）附件ⅢB阴道和（或）宫旁受累ⅢC癌瘤转移至盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结ⅢC1癌瘤转移至盆腔淋巴结ⅢC2癌瘤转移至腹主动脉旁淋巴结有/无盆腔淋巴结转移Ⅳ期癌瘤累及膀胱和（或）肠黏膜；或远处转移ⅣA癌瘤累及膀胱和（或）肠道黏膜ⅣB远处转移,包括腹腔转移及（或）腹股沟淋巴转移分期修改的说明：1）Ⅰ期：ⅠA、ⅠB合并为ⅠA，ⅠAG1、ⅠBG1、ⅠAG2、ⅠBG25年生存率分别为%、%、%、%，差异无显著性，认为此ⅠA、ⅠB亚期是可以合并的。2）Ⅱ期：取消原ⅡA期。宫颈管内腺体受累，对预后无显著影响，而间质受累预后显著不良。3）Ⅲ期：原ⅢA腹腔冲洗液细胞学检查阳性，对预后影响不明确，不作为独立影响预后的因素，不作单一分期标准，但应分开记录。取消ⅢA中腹腔冲洗液阳性部分。ⅢB期不变。ⅢC期：原为盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累，现分为两组ⅢC1、ⅢC2。ⅢC1为盆腔淋巴结受累，ⅢC2为腹主动脉旁淋巴结受累，资料显示：腹主动脉旁淋巴结阳性时，无论有无盆腔淋巴结受累，预后更差，故分为ⅢC1、ⅢC2两项预后不同的亚期。（四）病理类型子宫内膜癌病理类型：腺癌为最主要的病理类型，其中以子宫内膜样腺癌最为常见（60%～65%），其他较少见亚型见表4-4。2003年WHO分类将子宫恶性中胚叶混合瘤中癌肉瘤归为子宫内膜癌肉瘤。NCCN2010年分类中亦将子宫癌肉瘤归于Ⅱ型子宫内膜癌，即特殊类型。表4-4子宫内膜癌病理类型Ⅰ型：子宫内膜样癌(endometrioidcarcinoma)1．腺癌绒毛腺型（villoglandulartype）分泌型（secretorytype)纤毛细胞型（ciliatedtype)2．伴鳞状分化亚型腺棘癌(adenoacanthouscarcinoma)腺鳞癌(adenosquamouscarcinoma)黏液性腺癌(mucinousadenocarcinoma)Ⅱ型：浆液性（乳头状）腺癌(serousadenocarcinoma)透明细胞癌(clear-cellcarcinoma)癌肉瘤（carcinosarcoma）其他：混合细胞腺癌(mixedadenocarcinoma)鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)移行细胞癌(transition-cellcarcinoma)小细胞癌及未分化癌(smallcell,undifferentiatedcarcinoma)子宫内膜样腺癌分为高、中、低分化（Grad：1，2，3），为预后重要因素。G1、G2病变多为来源于增生过长子宫内膜，与雌激素作用相关；G3则可能来源于萎缩的内膜，或为内膜样癌晚期事件，因基因突变而恶变与雌激素无关；前者属Ⅰ型内膜样癌，预后好，后者为Ⅱ型，预后差，早期常有转移。伴鳞状分化成分的子宫内膜样癌，其腺癌的分化程度（G1，2，3）为预后的重要因素。子宫浆液性（乳头状）腺癌（uterinepapillaryserouscarcinoma,UPSC）现多称子宫浆液性癌（uterineserouscarcinoma,USC或endometrialserouscarcinoma,ESC）为恶性程度极高的类型占1%左右（详见后）。透明细胞癌常见于老年患者，预后差，Ⅰ期5年生存率仅44%。其他特殊类型均属Ⅱ型子宫内膜癌。2010年NCCN病理分类中，将癌肉瘤（carcinosarcoma）列入子宫内膜癌特殊类型，病理学家认为癌肉瘤属化生癌（metaplasticcarcinoma），其恶性程度高，早期淋巴、血行、腹腔播散，应按高级别的内膜癌治疗。（五）手术-病理分期步骤和治疗选择1．手术目的及术式的选择1）目的：①进行术前评估和全面的手术-病理分期；②切除子宫及癌肿有可能转移或已有转移的病灶。2）术式选择依据：①术前临床分期及评估；②术中探查，腹腔冲洗液细胞学检查，剖视子宫检查及冷冻切片检查结果。③结合患者年龄，全身健康状况，有无内科并发症等具体情况，决定术式或手术范围。标准术式为子宫筋膜外全切、双附件切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴切除术。3）术前评估：子宫内膜样腺癌若为高分化（G1）、中分化（G2）、MRI（或CT）检查无宫颈及肌层受累，无淋巴结可疑长大者属低危组。腺癌G3，有深肌层或宫颈受累，淋巴结长大可疑转移者；特殊病理类型如：透明细胞癌、浆液性癌、癌肉瘤、未分化癌等属高危组。对术前评估为高危组患者应送至条件好，有较强医疗技术医院治疗。高危组患者应行完全手术分期（completedsurgicalstagingsurgery）。应重视术前评估，内膜癌患者多为高龄、肥胖，常伴高血压、糖尿病或心血管、肺病变，应对相应疾病及全身状况作全面检查和评估。2．治疗选择（1）子宫内膜非典型增生:治疗中应重视患者年龄和内膜非典型增生的程度（轻、中、重度）；年轻、未生育或要求保留子宫者，可采用激素治疗，密切随访；由于内膜复杂性增生伴非典型增生中约40%伴子宫内膜癌，对40岁以上无生育要求者，若为中或重度非典型增生，建议行筋膜外子宫切除术。轻度非典型增生可选用醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮10～30mg/d），于经前10天周期性用药。中度以上非典型增生则应用大剂量孕激素持续治疗（甲羟孕酮250～500mg/d或甲地孕酮80～160mg/d，3个月；或18-甲基炔诺酮3～4mg/d，3个月），定期诊刮送组织学检查，根据内膜对治疗的反应，决定是否继续激素治疗或改用手术治疗。要求生育者，待内膜正常后可加促排卵药物治疗，如氯米芬50～100mg每日1次，周期5～9天用药。亦可用己酸孕酮500mg肌注，每周2～3次，3月后减量再用3月，或用丹那唑、GnRH-α或局部用药（曼月乐节育环）等治疗。因其恶变率较高，治疗后2～13年内可有复发，故应密切随访。个别病例亦可试用芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体治疗。（2）子宫内膜癌:子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。应结合患者的年龄、全身状况和有无内科并发症及临床分期综合评估选择和制订治疗方案。1）临床Ⅰ期:应施行手术分期(surgicalstaging)，若因内科情况无法手术者应选用放疗。开腹后应冲洗盆腹腔，冲洗液作细胞学检查。术式为筋膜外子宫切除术及双附件切除术，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除。盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除为分期手术中重要组成部分，目前多行系统切除（完全切除术，completelymphadenectomy）；应重视腹主动脉旁淋巴结切除，因此区域淋巴结若有转移属ⅢC2期，预后差于盆腔淋巴结阳性者。有关手术范围及需要注意的几个问题：①筋膜外子宫全切除术应完整切除子宫及宫颈，不强调宫旁及阴道切除。②术中剖视子宫，检查癌肿大小、部位、肌层受浸深度，宫颈峡部及子宫腔下部有无受累等（可行病理冷冻切片检查）。③子宫内膜样腺癌G1无肌层或