化疗相关性腹泻的治疗

化疗相关性腹泻的治疗长海医院肿瘤科李平生理基础•正常人每天摄入的水分和各种消化腺及胃肠粘膜上皮细胞分泌的消化液总量约9L；•空肠吸收水分3～5L；•回肠2～4L；•结肠1～2L；•最终随粪便排出的水分100～150ml。•由于肠道吸收水分的潜力强大，所以正常人粪便的含水量一般是稳定的。发病基础•胃肠道的分泌、消化、吸收和运动等功能发生障碍或紊乱，以致分泌量增加，消化不完全，吸收量减少和(或)动力加速等，最终导致粪便稀薄，可含渗液，大便次数增加而形成腹泻。定义•腹泻(diarrhea)：指排便次数增多，粪质稀薄，或带有粘液、脓血便或未消化的食物。•具体指标：解液状便，每日三次以上，或每日总量大于200克，含水量大于80%。分类（一）一、急性腹泻•起病急，病程2~3周，多为感染所致；二、慢性腹泻•起病缓，病程常在2个月以上，病因复杂。分类（二）•一、渗透性腹泻：由于服用不易吸收的物质，阻碍肠道对液体的吸收；•二、分泌性腹泻：肠道粘膜分泌过多液体；•三、渗出性腹泻：血浆、粘液、脓血的渗出；•四、动力性腹泻：肠蠕动亢进，造成肠腔内物质与肠壁接触时间减少，而降低吸收；•五、吸收不良性腹泻：肠粘膜吸收面积减少或吸收障碍。分类（三）一、治疗相关性腹泻•1、化疗相关性腹泻（Chemotherapy-InducedDiarrhea，CTID）•2、放疗相关性腹泻•3、抗生素相关性腹泻二、疾病相关性腹泻化疗相关性腹泻典型的临床表现•CID患者的典型临床表现主要为：无痛性腹泻或伴轻度腹痛喷射性水样便一天数次或数十次，持续5~7d，严重者长达2~3个月可出现在化疗当天或化疗后庆大霉素、黄连素、痢特灵等治疗无效•姜之馨等.中华内科杂志.2003;42(12):869-870化疗相关性腹泻可能非常严重可导致患者虚弱、电解质紊乱、肾衰、血容量减少，休克甚至危及生命如合并中性粒细胞减少，需延迟治疗增加住院费用加重患者心理负担降低患者的依从性甚至使治疗半途而废，影响整个化疗计划的完成•因此，在肿瘤患者化疗时，应密切关注化疗相关性腹泻•VieleCS.SeminOncolNurs.2003Nov;19(4Suppl3):2-5.造成CTID的主要药物•氟尿嘧啶（5-FU）•伊立替康（CPT-11）•羟基喜树碱（HCPT）•希罗达（Xeloda）•多西紫杉醇（Taxtere）•针对EGFR的分子靶向药物（Iressa、Erbitux）化疗导致腹泻的机理•分泌型腹泻:使隐窝细胞（分泌功能）不成比例的增加，同时毒害微绒毛细胞（重吸收功能），导致肠腔液体增加；•分泌型或渗出型腹泻:导致杯状细胞增加及上皮非典型增生和肠上皮脱落发生。WHO（1981）关于CTID的分级•Ⅰ度暂时性（小于2天）•Ⅱ度能耐受（大于2天）•Ⅲ度不能耐受，需治疗•Ⅳ度血性腹泻ECOGCTC关于CTID的分级•0级：无腹泻；•1级：大便次数增加2~3次/日；•2级：大便次数增加4~6次/日，夜间大便，中度腹部绞痛；•3级：大便次数增加7~9次/日，大便失禁，重度腹部绞痛；•4级：大便次数增加≥10次/日，脱水，需肠外营养。NCICTCV3.0关于CTID的分级•1级：大便次数增加＜4次/日，排出物量轻度增加；•2级：大便次数增加4~6次/日，排出物量中度增加，不影响日常生活；•3级：大便次数增加≥7次/日，失禁，需24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；•4级：危及生命（如血液动力学衰竭）；•5级：死亡。NCI普通毒性标准：腹泻的分级患者01234未接受结肠造瘘术的患者无与治疗前相比，排便次数增加4次/天与治疗前相比，排便次数增加4－6次/白天或夜间排便排便次数增加≥7次/天10次/天无无腹部轻度疼痛，不影响日常活动腹部重度疼痛或失禁，影响日常活动显著的血性腹泻，需要肠胃外的营养支持接受结肠造瘘术的患者无与治疗前相比，排泄次数轻度增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物与治疗前相比，排泄次数中度增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物，不影响日常活动与治疗前相比，排泄次数显著增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物，影响日常活动由于生理原因需要加强看护，虚脱接受骨髓移植(BMT)的患者无500mL每天腹泻量≤1000mL1000mL每天腹泻量≤1500mL每天腹泻量1500mL剧烈腹痛，有或无肠梗阻接受BMT的儿童无5mL/kg每天腹泻量≤10mL/kg10mL/kg每天腹泻量≤15mL/kg每天腹泻量15mL/kg剧烈腹痛，有或无肠梗阻NationalCancerInstitute2005止泻药物的分类•肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、阿片类，等；•抗分泌制剂：生长抑素、脑啡肽抑制剂，等；•黏膜保护剂：思密达、硫糖铝，等；•微生态制剂：培菲康、整肠生，等；•收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋白，等。CTID的预防•化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）；•化疗后：避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；•不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药物如易蒙停来预防腹泻。CTID的治疗——病史采集•腹泻开始时间及腹泻间歇•大便数量及性状(是否水样便、血便、夜间便)•伴随症状(排除感染、肠梗阻、脱水)•用药情况——明确腹泻的原因•饮食情况——明确有无加重腹泻的因素CTID的治疗——评估•UncomplicatedCTID无合并症的1~2级的腹泻•ComplicatedCTID3~4级腹泻1~2级的腹泻合并下列情况:-中重度腹痛-恶心呕吐≥2级-PS评分下降-发热-白细胞下降-血便-脱水CTID的治疗--Uncomplicated-停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物-8-10大杯清水/日-少食多餐易消化吸收食物-嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告-2级腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失-下一周期治疗酌情降低剂量CTID的治疗--Uncomplicated药物治疗：•易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；•若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；•若48h后腹泻仍未停止，按ComplicatedCTID处理。CTID的治疗--Complicated•停止化疗和诱发、加重因素•住院，监测、评估•补液•监测血常规、大便常规、电解质•奥曲肽—100~150ugSCq8h或25~50ug/hCIV若症状明显可加量至500ugq8h•可以使用抗生素—如喹诺酮类•用药至腹泻停止24h伊立替康导致腹泻的机理•CPT-11通过两种机制引起腹泻：•①早发性腹泻，治疗后就发生，与胆碱机制有关；•②迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。乙酰胆碱综合症•以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（由于CPT-11抑制了胆碱酯酶，使体内乙酰胆碱积聚，从而出现的一系列症状）：–早发性腹泻（24h内，多数较轻，且迅速消失）–出汗–流涎–视力模糊–腹痛–流泪等乙酰胆碱综合症发生率•单药治疗中，9%的患者出现短暂的急性乙酰胆碱综合征•联合治疗中，仅为1.4%乙酰胆碱综合症的处理•应使用阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外；•对哮喘的患者应小心谨慎；•有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。迟发性腹泻•使用CPT-1124h之后出现的CTID–这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全•迟发性腹泻会使患者发生以下情况：–每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数–出现软便，稀便，或水样大便–频繁的腹痛和/或腹部胀气–胃部疼痛–感觉乏力，虚弱迟发性腹泻发生率给药方案患者类型迟发性腹泻发生率开普拓＋静脉推注5-FU/LV（n=225）转移性结直肠癌1~4极：85％13级：15％4级：8％开普拓＋静脉滴注5-FU/LV（n=145）转移性结直肠癌1~4极：72％23级：10％4级：4％Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047Saltzetal.NEnglJMed.2000;343:905-914.国外临床报道：迟发性腹泻发生率•3周方案：3-4度30%左右，5天左右出现；•FOLFIRI方案：3-4度15%左右;8天左右出现；•IFL方案：3-4度20%~30%，11天左右出现。迟发性腹泻的特点•迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性，而且在第一个疗程之后很少发生；•仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗；•发生率与白细胞减少症的发生率相关。伊立替康所致CTID的治疗（一）减少肠腔内SN-38的浓度及其与肠上皮接触时间：•抑制细菌产生β葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、增加肠腔PH值；•吸附肠腔SN-38：预防性口服活性炭；•减少肠内容物在肠内存留时间：不提倡预防性使用止泻药；•隔断SN-38与肠上皮细胞的接触：肠黏膜保护剂。伊立替康所致CTID的治疗（二）减少肠蠕动，增加水、电解质吸收•易蒙停，复方苯乙哌啶减少肠上皮细胞分泌水分及电解质•奥曲肽•COX2抑制剂（抑制血栓烷A2，使其刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）•Acetorphan、Racecadotril(脑啡肽抑制剂)伊立替康所致CTID的治疗（三）其他：•IL-15:可以防止肠道微绒毛的缩短和破坏，减少结肠杯状细胞的数量；•沙利度胺：机制不详最早发现对AIDS相关腹泻有效可能与其抗炎作用及抑制TNF-α的作用有关同时可增强CPT-11的抗肿瘤效应伊立替康所致CTID的治疗（四）•作者日期CPT-11剂量沙利度胺疗效3-4度腹泻•Govind2000年325-350mg/m2400mg/日----P0.0001-arajan•同上2002年350mg/m2/3w400mg/日28.6%明显减少•我国2004年180mg/m2/2w300mg/日TTP延长NS迟发性腹泻处理的注意事项•以下情况患者需立即联络医护人员，接受进一步治疗：–如腹泻伴有发热或呕吐–若腹泻48小时内未缓解；–若腹泻并伴有严重绞痛、血便或腹泻超过一天10次以上。•其他注意事项：–服用易蒙停中途不得更改剂量；–不要连续服用易蒙停超过48小时；–如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；–早期干预事半功倍。谢谢!