药物化学-第九章-化学治疗药-第一节-喹诺酮类抗菌药

第九章化学治疗ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药物2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂33喹诺酮类抗菌药31本章主要内容抗真菌药物5抗寄生虫药67第一节喹诺酮类抗菌药QuinolonAntimicrobialAgents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述20世纪40年代抗生素的诞生，使风靡一时的磺胺类药物临床地位日见衰落随后的硝基呋喃类、异喹啉类亦未能形成气候抗菌药就是抗生素发现-先导化合物1962年发现萘啶酸（Nalidixicacid）具新结构类型的抗菌药用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉NNR7R6R8OCOOHR1一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述1962年美国sterling-winthrop药厂研究人员发现萘啶酸有抗菌作用揭开喹诺酮类抗菌研究序幕1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，对尿路感染有良效1978年发现氟哌酸一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述从1962年—1978年合成十多万个化合物十多种最常用的喹诺酮类药物其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美NHNNOOOHFPiromidicacidChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团和6位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacinpipemidicacid1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidicacid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacinofloxacinpefloxacinenoxacinrufloxacinfleroxacinlomefloxacin喹诺酮类药物基本骨架NOOOHHHNNOOOHHNNNOOOHHNNOOOHQuinolinicacidsNaphthyrydinicacidsPyridopyrimidinicacidsClinnolinicacids喹啉类萘啶羧酸类嘧啶并吡啶类増啉羧酸类喹诺酮类药物通式XNOOOHR1R4R3R2876543216，7，8位可引入不同取代基4位为酮基3位为羧基1位氮上可引入不同取代基诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸NHNNOOOHF结构特点NHNNOOOHF哌嗪基氟原子二氢吡啶酮的药效基本结构发现-先导化合物1962年发现萘啶酸（Nalidixicacid）具新结构类型的抗菌药用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉NNR7R6R8OCOOHR1喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNAGysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。临床应用治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病NHNNOOOHF毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关NHNNOOOHFNorfloxacin的构效关系可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N'形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678盐酸环丙沙星H2OHClNHNNOOOHFCiprofloxacinHydrochloride盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）12345678化学名化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemonohydrate），别名：环丙氟哌酸。87654321NHNNOOOHFHClH2O理化性质白色或微黄色结晶性粉末水中溶解，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。mp.308~310℃游离碱为微黄色或黄色的结晶粉末，几乎不溶于水，mp.255~257℃体内代谢可发生哌嗪顶端N旁碳原子上的羟化反应，再进一步氧化成酮Norfloxacin和Ciprofloxacin又可发生哌嗪顶端N氧化及哌嗪开环等反应NNH3CNNHNNOHHNNOHNNO哌嗪环开环产物抗菌谱抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008~2μg/ml显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素对耐b-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效临床应用用于呼吸道、尿道、消化道、胆道、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位的感染喹诺酮类药物的药效基团X8NR6R7R1O-OOR5与DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区常用喹诺酮类药物萘啶酸Nalidixicacid吡咯酸Piromidicacid西诺沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO常用喹诺酮类药物NNNOOOHF培氟沙星PefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星LomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星Fleroxacin常用喹诺酮类药物NNNOOOHFOH左氧沙星主要学习内容重点药物盐酸环丙沙星构效关系结构类型及作用机制