脓毒症的凝血紊乱

什么是脓毒症2020/11/53脓毒症（Sepsis3.0）脓毒症新定义：是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损害。SIRS可能仅仅反映适当的宿主反应，而不是失调的反应病理机制为感染及其伴随的炎症反应旧强调了感染导致宿主产生内稳态失衡，存在潜在致命风险脓毒症可引起器官功能障碍，提示其病理机制更为复杂新SepticShockSevereSepsisSepsisSIRS2020/11/54过去脓毒症定义非特异性损伤引起的临床反应，满足2条标准:体温：T38Cor36C心率：90bpm呼吸：20bpm白细胞计数：12,000/mm3或4,000/mm3或幼稚杆状核粒细胞10%脓毒症:SIRS+可疑或明确的感染（缺乏特异性和敏感性！不能反应器官功能障碍！）脓毒性休克:严重感染导致的循环衰竭，表现为经充分液体复苏仍不能纠正的组织低灌注和低血压。2020/11/55A.基于SIRS的脓毒症诊断的局限性对脓毒症病生理学机制认识不足•SIRS反应机体对感染产生的适度炎症反应，不具有损伤性•脓毒症强调宿主对感染的反应失调，产生器官功能损害缺乏特异性•SIRS不止由感染引起（创伤、应激等）缺乏敏感性•有研究显示，感染伴发器官功能衰竭的患者中，1/8患者并不符合SIRS诊断标准6感染器官功能障碍脓毒症SOFA≥2分B.脓毒症诊断标准（Sepsis3.0）2020/11/57SOFA评分2分或以上代表器官障碍普通医院疑似感染患者SOFA≥2时，病死率可达10%B.序贯性器官功能衰竭评估（SOFA）2020/11/58B.脓毒症的筛查快速SOFA（qSOFA）格拉斯哥评分13分以下收缩压100mmHg以下(1mmHg=0.133kPa)呼吸频率22次/分以上以上3项中符合2项，与完全的SOFA评分类似。可床旁快速重复评价感染患者是否可能有不良预后凝血功能障碍凝血机制发生率检测方法治疗进展脓毒症凝血机制研究一直以来，有关脓毒症其发病机制复杂，涉及机体多脏器功能改变。其中凝血功能障碍就是其中之一。脓毒症时的凝血功能障碍弥漫性血管内凝血（DIC）是最严重的凝血功能紊乱，也是脓毒症进展至MODS的重要机制之一。脓毒症时由于多种促炎因子和抗炎因子的释放，激活了凝血系统。同时，生理性抗凝系统和纤溶系统受到不同程度的抑制，使血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循环障碍，进一步发展至严重脓毒症。促凝上调抗凝抗纤溶作用内皮损伤促凝上调是由于脓毒症中组织因子和炎症因子之间的相互作用形成。组织因子的表达后，炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF），IL-1，IL-6激活，然后炎症因子抑制自身抗凝剂且导致内皮损伤。血液中的内毒素（LPS）在15分钟内即可引起血管内皮损伤，这将损害关键抗凝血机制。活化蛋白C（APC）是一种强效的抗凝血剂，也有促进纤溶反应和抗炎的特性。脓毒症中APC功能紊乱是早期的高凝状态的一个重要原因。凝血酶与凝血酶调节蛋白结合可激活PC。严重脓毒症时，由于凝血酶的持续形成，抗凝血酶（AT）的合成明显下调且消耗显著增多。此外，内皮细胞膜结合的类肝素黏多糖被炎症因子降低，这种减少进一步限制了AT的生物活性。活化的内皮细胞和血小板均可以表达纤溶酶原激活物抑制物（PAI）。炎性因子如TNF-α，IL-1和IL-6可显著降低血栓调节蛋白的表达，继而引起APC减少。缺乏APC抑制PAI，血栓的稳定性增加。内皮细胞的表面是一层带负电荷的糖蛋白，被称为“糖被”。完整的糖被有丰富的肝素硫酸盐供应，可排斥循环中的血小板，具有抗凝作用。脓毒症中血栓调节蛋白等膜蛋白表达下降，致使炎症因子介导早期高凝状态。内毒素引起的内皮细胞凋亡导致组蛋白的释放，加重炎症，促进血栓形成。血管内皮细胞破坏可引起血小板快速粘附，导致微血管血栓形成。血浆源性的常规凝血试验是目前临床评价凝血功能的主要方法，但从理论上讲，血栓弹力测定（TEM）可以让临床医生更直接的了解体内凝血情况。TEM的特异性高，反应凝血不同阶段血浆成分、细胞成分对凝血的影响，以定性、定量指标综合评估凝血过程的全貌。血栓弹力图仪TFPI在脓毒症时迅速消耗。早期关于TFPI替代物效果的研究表明，患者的INR大于1.2，死亡率没有改变，但不良出血事件增加。2011年，Wunderink等人公布了一项大型安慰剂对照研究的结果，对CAP患者应用重组TFPI治疗对生存率没有获益，但有明显改善凝血功能。日本DIC医学委员会使用一个前瞻性的随机对照研究来评估AT。DIC患者应用AT治疗超过3天，DIC评分好转明显，并且没有增加出血事件。在一个非随机的大型研究，Iba等人发现存在AT活性低和脓毒症的患者，大剂量AT（AT3000IU/天）可以改善患者的存活率（AT150065.2%，AT300074.7%）。这些研究均使用DIC评分系统确定显性DIC和适当抗凝治疗时机。重组人可溶性血栓调节蛋白(recombinanthumansolublethrombomodulin，rh－TM)是目前最有希望用于严重脓毒症治疗的药物，其最主要的作用机制是通过蛋白C系统发挥抗凝功能。2015年曾有一项荟萃分析总结2011—2013年的3项RCT研究及9项观察性研究发现，rh－TM可以降低脓毒症诱导DIC的28d病死率。此后有很多关于rh－TM在脓毒症救治中的动物实验和回顾性研究，均提示其在脓毒症及合并症(DIC、ARDS等)中的显著作用。脓毒症小鼠模型应用IL-7治疗的研究已经证明有利于降低CD4和CD8T细胞的凋亡和改善免疫功能。IL-7具有的抗凋亡功能对白细胞生存来说是必不可少的。靶向细胞程序性死亡可能降低炎性组蛋白和HMGB1被释放到感染患者的血液循环中。免疫调节研究进一步强化凝血和炎症之间的联系。研究表明，血必净注射液对脓毒症患者血管内皮细胞具有保护作用。血必净可保护受损的内皮细胞，改善微循环。降低血浆血栓调节蛋白及血管性血友病因子的含量，改善患者临床生化指标及病情，降低危重患者多器官功能障碍综合征的发生率。脓毒症凝血反应是一柄“双刃剑”。脓毒症相关的凝血功能紊乱既是机体对抗病原微生物的免疫防御反应之一，又可发展至失控的DIC状态，导致内皮细胞及组织器官损伤。抗凝治疗获益的关键在于选择合适的治疗对象及恰当的时机。未来的研究应重点关注脓毒症DIC，如何早期准确识别，建立新的DIC诊断标准可能有助于指导脓毒症抗凝治疗的合适时机。2020/11/530Thankyouforyourattention!