肾上腺素受体阻断药

肾上腺素受体阻断药(AdrenoceptorBlockingDrugs)学习要求掌握：酚妥拉明的药理作用、临床应用、引起BP下降的处理；β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症。熟悉：拉贝洛尔、哌唑嗪的作用特点、临床应用、主要不良反应。了解：酚苄明、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔的特点。肾上腺素受体分类与分布1.α1受体：小动脉与小静脉血管；尿、肠道平滑肌2.β1受体：心肌3.β2受体：支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管平滑肌肾上腺素受体阻断药分类α肾上腺素受体阻断药β肾上腺素受体阻断药α、β肾上腺素受体阻断药第一节α肾上腺素受体阻断药1.非选择性α-R阻断药(α1、α2受体阻断药)短效类:酚妥拉明、妥拉唑林长效类:酚苄明2.选择性α1-R阻断药：哌唑嗪3.选择性α2-R阻断药：育亨宾(工具药)1、2受体阻断药酚妥拉明（立其丁）口服效果仅为注射给药的20%一般肌内或静脉注射与受体结合松弛，作用弱而短暂作用于受体的药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要内在活性。内在活性决定药物与受体结合时产生效应大小的性质。当两药内在活性相等时,其效价强度取决于亲和力的大小当两药亲和力相等时，其效价强度取决于内在活性的强弱0≤α≤1原理乙酰胆碱（Ach）：M受体激动剂肠平滑肌收缩。S型累加剂量效应曲线（Cumulativedoseresponsecurve,CDRC）。阿托品（Atropine）为M受体拮抗剂肠平滑肌松弛曲线平行右移酚妥拉明（phentolamine）,妥拉唑林（tolazoline）【药理作用】竞争性阻断α1、α21、扩张血管,↓BP：肺动脉压和外周阻力↓对静脉和小静脉作用较强机制:①阻断α受体②直接舒张血管③组胺样作用直立性低血压酚妥拉明（phentolamine）妥拉唑林（tolazoline）2、兴奋心脏：心肌收缩力↑,HR↑,CO↑机制:①BP↓→反射性交感兴奋②阻断突触前膜α2→NE释放↑诱发心律失常3、其他作用：①拟胆碱作用→胃肠平滑肌兴奋妥拉唑林还可增加唾液腺及汗腺分泌②组胺样作用→胃酸↑、皮肤潮红;【药理作用】诱发溃疡病【临床应用】1、外周血管痉挛性疾病如雷诺氏病，也可用于血栓闭塞性脉管炎。2、AD/NE外漏局部组织损伤（皮下浸润注射）；3、肾上腺嗜铬细胞瘤诊断、高血压危象治疗、术前准备;【临床应用】4、休克:扩血管,CO↑,改善内脏组织血流灌注和改善微循环;肺循环阻力↓,防肺水肿给药前要补足血容量目前主张酚妥拉明与去甲肾上腺素合用，以抗休克酚妥拉明-1+甲肾上腺素β1、+使收缩力增加，脉压增大，提高抗休克效果，减少毒性补充：抗休克药的临床应用过敏性休克：由于过敏原进入机体，产生过敏反应，引起全身小动脉扩张，血管容积增加，使有效循环血量急剧减少而致的周围循环衰竭首选肾上腺素，发挥其兴奋心肌，增加心输出量，收缩小动脉，增加外周阻力，缓解支气管痉挛作用补充：抗休克药的临床应用心源性休克急性心肌便塞、严重心肌炎或心肌病，以及严重心律失常所孰的心排出量减低、心肌缺血、缺氧、传导阻滞而产生的循环衰竭首选多巴胺、多巴酚丁胺，增强心肌收缩力，改善传导，还能增加心、脑、肾血流及收缩非重要器官血管，升高血压。也可次选异丙肾上腺素，它增强心肌收缩力和改善传导方面较前二者强，但在增加心、脑、肾血流方面较差，并有扩张骨胳肌血管致外周阻力降低，不利血压的回升，故不及前二药优越。补充：抗休克药的临床应用感染性休克：感染引起微循环机能障碍所致，早期微血管收缩，晚期微血管扩张甚至衰竭。在控制感染、补足血容量和纠正酸中毒的基础上，使用血管扩张药，以解除血管痉挛，防止毛细血管内血液淤滞及微血栓形式，增加组织灌流量和回心血量。如异丙肾上腺素、多巴胺、酚妥拉明、阿托品等。对于血管收缩药，仅适用于休克微血管扩张期及血容量未补足前的短暂使用，以增加静脉回流、增加心、脑血流，矫正低血压，有利于代偿功能的发挥和恢复，目前将血管收缩药与血管扩张药联合使用，如去甲肾上腺素和酚妥拉明合用，可收到较好的疗效。补充：抗休克药的临床应用神经性休克外伤、剧痛、骨折、脊髓麻醉过深等原因引起血管扩张，血压下降所致的休克原则上不可采用大量、持续性的拟肾上腺素药作为抗休克治疗的常规手段，但在血压严重下降而缺乏其他纠正休克的有效措施，如血容量等尚未补足或者血容量已基本补足而休克尚未纠正等情况下，主张选用间羟胺、去氧肾上腺素（苯肾上腺素）或去甲肾上腺素适量作为暂时性升压措施。补充：抗休克药的临床应用出血性休克大量失血、失水和失血浆，使有效循环血量骤减所致的循环衰竭。其主要治疗措施是补足血容量和止血。一般不宜应用收缩血管药，仅在血液或血浆代用品未能及时取得，血压下降有可能导致心跳骤停时，方可考虑暂时应用补充：抗休克药的临床应用肾上腺素除用于过敏性休克外，不宜用于其他类型的休克，原因是A．兴奋中枢神经系统，易引起心律失常√B．增加组织耗氧量C．收缩肾脑血管，减少重要器官的血流量D．升高血糖E．抑制心脏【临床应用】5、急性心梗和顽固性心衰:扩血管→心脏前、后负荷↓心排出量6、前列腺增生所致排尿困难:(阻断前列腺或膀胱底部α受体)7、妥拉唑林还可用于新生儿肺动脉高压症。【不良反应】1、心血管：低血压、心率加快，静注过快可致心律失常、心绞痛。2、胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，诱发消化性溃疡。3、胃炎、溃疡病、冠心病慎用。酚苄明（phenoxybenzamine)1、非竞争性阻断α，作用慢、强、久；2、高浓度具有抗5-HT、抗组胺作用；3、主用于外周血管痉挛性疾病、感染性休克、嗜铬细胞瘤、良性前列腺增生；4、刺激性大,不宜im或sc,不用于NE外漏。静脉注射(iv)静脉滴注(ivgtt)腹腔注射(ip)口服(po)皮下注射(sc)灌胃(ig)雾化吸入(inh)静脉推注(ivp)立即(st)哌唑嗪(prazosin)1.选择性阻断α1,对突触前α2几无作用；2.降压时不伴有心率加快；3.主用于高血压、心衰、良性前列腺增生4.主要不良反应：首剂现象。为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？原因酚妥拉明是非选择性α受体阻断药，既能阻断α1受体，又能阻断α2受体。酚妥拉明具有阻断血管平滑肌α1受体和直接扩张血管的作用，使外周阻力降低，血压降低。此外酚妥拉明还反射性地兴奋交感神经引起兴奋心脏的，同时由于阻断神经末梢突触后膜α2受体，从而促进去甲肾上腺素的释放，激动心脏β1受体。兴奋心脏，升高血压，因此只能暂时用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压，而不能长期用于原发性高血压的治疗。这一点与哌唑嗪不同，哌唑嗪只阻断α1受体而不阻断α2受体，因此没有兴奋心脏的作用。能选择性地与α-R结合，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及拟肾上腺素药与α-R结合，从而产生抗肾上腺素的α效应。α肾上腺素受体阻断药特点α受体阻断药a受体阻断药具有“肾上腺素升压作用翻转”的作用α肾上腺素受体阻断药特点α肾上腺素受体阻断药特点“肾上腺素作用的翻转将Adr的升压作用翻转为降压作用的现象。这是因为-R阻断药阻断与血管收缩有关的-R，但不影响与血管舒张有关的-R。所以肾上腺素收缩血管的作用被取消，而舒张血管的作用充分地显现出来，导致BP↓。对NA只能减弱或取消其升压反应而无翻转作用。对ISO的降压作用无影响。第二节β肾上腺素受体阻断药1、根据对受体的选择性:①β1、β2受体阻断药：普萘洛尔(proprannol)②β1受体阻断药：美托洛尔(metoprolol）③α、β受体阻断药：拉贝洛尔（labetolol）2、根据内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔、醋丁洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔(propranolol)等内在拟交感活性概念有些β受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外，对受体具有部分激动作用，称内在拟交感活性。内在拟交感活性弱的β受体阻断药，其拟交感作用一般被其阻断作用所掩盖。当内在拟交感递质被耗竭后，则对受体无兴奋作用。此时再用此类β受体阻断药，其阻断作用无法发挥，拟交感作用充分表现出来，引起心脏兴奋和支气管舒张等。【药理作用】1、β受体阻断作用:（1）心血管系统：心脏：对心脏的作用是β受体阻断药最主要的作用。心肌收缩力↓，心率↓，心输出量↓，传导↓，心肌耗氧量↓血管：阻断血管上β2受体（较弱），加上心脏功能被抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩，外周阻力↑，冠状动脉、肝、肾、骨骼肌等组织器官血流量减少。血压：常人血压没有影响，而对高血压患者具有降低血压作用，应用于治疗高血压。(-)β2支气管收缩，气道阻力增加。(2)支气管平滑肌(-)抑制脂肪分解(β3)；(-)β2、(-)α拮抗Ad的升高血糖作用，延缓用胰岛素后血糖的回复抑制T4转化成T3有效控制甲亢症状对抗甲亢病人对儿茶酚胺的敏感性增高。(3)代谢诱发或加重哮喘急性发作（4）肾素释放减少阻断肾小球旁细胞的β1受体而抑制肾素的释放。这可能是其降压的作用之一普萘洛尔为最强【药理作用】2、内在拟交感活性：吲哚洛尔,醋丁洛尔在阻断β同时，对β有部分激动作用，使阻断β效应减弱。3、膜稳定作用：普萘洛尔，醋丁洛尔高浓度(几十倍)时产生，与治疗作用无关。4、其他：抗血小板聚集，眼内压↓(噻吗洛尔)【临床应用】1、抗高血压：机制2、抗心律失常：对运动、紧张、激动所致的过速型心律失常疗效好；3、抗心绞痛和心肌梗死：可使心绞痛发作减少，降低病死率改善心肌供氧和需氧关系窦房结节律，传导，房室结不应期【临床应用】4、抗充血性心力衰竭(扩张型心肌病心衰)；5、抗甲亢；6、其他：嗜铬细胞瘤、肥厚型心肌病、偏头痛、肝硬化上消化道出血；青光眼(噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔)。抗交感N，降低心率β受体阻断药的降压机制：①阻断心脏的β1受体→CO↓②阻断前膜的β2受体→NE↓③阻断中枢的β受体→交感张力↓④阻断肾脏的β1受体→肾素分泌↓【AdverseReaction】1、心血管反应:心脏抑制，BP↓，外周血管痉挛2、诱发或加重哮喘：阻断β2受体所致。3、反跳现象：与β-受体上调有关。长期用药可使β受体数目增多，产生敏感性升高突然停药后，病人可突然出现很强的拟交感反应，表现易激动、出汗、血压上升，严重心律失常或心绞痛等。应逐渐停药【AdverseReaction】4、掩盖糖尿病人低血糖症状，低血糖反应恢复减慢5、眼-皮肤粘膜综合征:主要表现为广泛多形皮疹、口、眼、皮肤粘膜病变及全身中毒症状等。6、其他：疲劳、抑郁、胃肠反应、过敏、影响血脂。【Stevous-Jonson综合征】【CONTRAINDICATION】1、窦性心动过缓2、房室传导阻滞3、支气管哮喘4、严重的心功能不全一、非选择性β受体阻断药普萘洛尔（propranolol）纳多洛尔（nadolol）吲哚洛尔（pindolol）噻吗洛尔（timolol）作用：1.典型β受体阻断药，对β1·β2-R无选择性，作用较强。心率↓，心肌收缩力↓，排出量↓，心肌耗O2↓,冠脉血流↓，BP↓，支气管平滑肌收缩2.具有膜稳定作用，无内在拟交感活性。[药理作用及临床应用]应用：1.心律失常3.高血压4.甲状腺功能亢进2.心绞痛噻吗洛尔timolol(噻吗心安)特点:1.为最强的β受体阻断药;2.无内在拟交感活性和膜稳定作用;3.减少房水的生成，0.1~0.5%溶液的疗效同毛果芸香碱，但无缩瞳和调节痉挛等反应。无内在拟交感活性的非选择性β-R阻断剂特点：1.β1、β2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者需用β-R阻断剂的首选药物。3.无膜稳定作用及内在拟交感活性4.纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原形从肾脏排泄，作用持久，t1/210～12h，每天给药一次。纳多洛尔nadolol（羟萘心安）阿替洛尔（atenolol）美托洛尔（metoprolol）选择性阻断β1受体，无内在活性。对呼吸系统影响较轻，但对哮喘病人仍应慎用。二、选择性β1受体受体阻断药第三节α、β肾上腺